세포유전학적 이상 소견의 생성기전

 

 

 전위 (translocation)

 

로버트손 전위형(Robertsonian translocation)의 대표적인 예로서 차단부 염색체(acrocentric chromosome)인 13번과 14번 염색체가 동원체로 연결되어 있다.

6번과 9번 염색체 사이의 상호 균형 전위형(reciprocal balanced translocation)으로 백혈병에서 주로 발견되는 세포유전학적 소견이다.

 

 결실 (deletion)

18번 염색체는 단완부 말단(terminal)의 결실이며, 나머지 염색체는 중간부(interstitial) 결실을 보여주고 있다.  

 

 역위 (inversion)

왼쪽 사진에서 보여주는 1번과 9번 염색체는 모두 완내 역위형(paracentric inversion)이다.

 

 중복 (duplication)

X 염색체에서 단완부위에서 염색체 중복(duplication)을 보여주고 있다.

 

수적 이상 (numerical abberation)

Down 증후군의 21번 염색체 삼체성(trisomy)이 가장 대표적인 수적이상의 예이다.

수적이상 증례 : 8/96, 8-9/97, 11/97, 6-7/98, 9/98

 

 

 

염색체 이상 (chromsome abnormalities)

염색체란 무엇인가?

chromosome 16 염색체를 간단히 말해서 우리 몸을 구성하고, 신체 발달과 건강을 유지하게 하는 유전정보를 담고 있는 유전자가 한데 뭉쳐져 있는 구조라고 할 수 있다. 인간의 모든 세포에는 약 5만에서 10만개 정도의 유전정보가 있으며 이들은 46개의 염색체에 각각 나누어져 있다. 이 46개의 염색체는 23개의 쌍으로 되어있으며 각 쌍에 있는 염색체중 하나는 아버지로부터(父系) 또 하나는 어머니로부터(母系) 받은 것이다. 22쌍이 가기 동일한 형태로 되어있으며, 각 염색체는 가운데 마디를 기준으로 긴 쪽은 장완(長腕) 짧은 쪽은 단완(短腕)으로 되어있다. 마지막 한 쌍은 인간의 남녀 성을 결정지우는 것으로 성염색체(X 염색체 와 Y 염색체)라 불린다. X 염색체가 두 개이면 여자(XX)이고 X와 Y가 하나씩이면 남자(XY)가 된다. 따라서 모든 사람은 46개(23쌍)의 염색체를 갖고 있어야 하는데 만약 염색체 중의 일부 혹은 전부가 결손되거나 추가되는 염색체 이상이 발생하면 신체적, 정신적 건강에 영향을 미치게 된다.

각 염색체는 단완(영문 P-petit-로 약칭)과 장완(영문 q - P의 다음 글자)으로 되어있다. 염색체 중의 13, 14, 15번은 단완이 매우 짧은데 염색체의 핵형 사진을 보면 장완이 아래 쪽에 단완이 위쪽에 위치해서 보인다. 장완과 단완은 중심절(centromere)이라고 불리는 부분을 기준하여 양쪽으로 붙어 있다.

 

염색체를 현미경으로 보기 위해서는 염색시약으로 염색을 하게되는데 이 때 밝고 어두운 염색대가 교차해서 나타난다. 각 염색대는 중심체로부터 바깥쪽으로 번호를 붙여서 구분한다.

핵형 이란?

핵형(核型, karyotype)이란 세포내의 염색체를 현미경으로 실제로 본 사진을 말한다. 염색체 분석에서 이용되는 세포는 검체가 혈액일 경우 백혈구이며, 임신중의 태아에서는 양수세포를 이용한다. 염색 처리를 한 염색체는 현미경에서 보통 1000배의 배율로 확대하여 관찰한다. 염색체 분석은 훈련된 세포유전학자(cytogenetist)에 의해서 이루어지며 분석된 결과가 핵형이다.

karyotype

전형적인 남성의 핵형 (여자는 Y 대신 X 염색체)

핵형을 보면 각 염색체가 굽거나 휘어져서 보이는데 이는 단순히 현미경의 슬라이드에 어떻게 놓여있는가에 따라서 나타나는 결과이다. 염색체는 DNA가 결합된 유연한 구조체이며, DNA의 조합이 유전자(gene)이다. 염색체는 세포내에서 유전자가 결합된 상태일 때 분석가능하며 결합되지 않은 상태일 때는 DNA가 가느다란 띠로 풀어지므로 분석이 불가능하다. 만약 세포안에 있는 모든 DNA를 풀면 약 2.1M (7 feet)길이의 띠가 되면 세포안에 있는 모든 염색체를 풀면 108억 km의 길이가 된다.

만약 염색체상의 미세한 결손이나 중첩이 의심될 경우는 고정도 분석(high resolution analysis) 기법을 이용하다. 또한 염색체 이상을 밝혀내기 위한 분석방법에는 여러 가지가 있으며 의심되는 이상의 종류에 따라 분석방법도 달라진다.

염색체 및 염색체 이상은 어떻게 이름을 붙이는가?

염색체 이름을 처음으로 붙이게된 것은 1960년대이며 그 후에 수정과 보완을 거쳐  현재에 이르고 있다. 염색체 명명법은 세포유전학 명명법에 관한 국제규약(International Standard of Cytogenetic Nomenclature)에 따른다. 따라서 이 방법에 따라 명명된 결과는 분석기관이 다르더라도 공통된 해석이 가능하고 몇가지 예를 들면 다음과 같다.

     

    46,XX : 정상 여자

    46,XY : 정상 남자 : 46개의 염색체의 정상 남성

    46,XX,del(14)(q23) : 46개 염색체의 여성으로 14번 염색체 장완의 23번 염색대 결손

    46,XY,dup(14)(q22q25) : 46개 염색체로 14번 염색체 장완의 22에서 25번 염색대 중첩

    46,XX,r(7)(p22q36) : 7번 염색체의 단완 말단(p22)과 장완 말단(q36)이 이어져 환형이 형성

    47,XY,+21 : 47개 염색체를 가진 남성으로 추가된 염색체는 21번 (Down 증후군)

위와 같이 수많은 염색체 이상형이 만들어 질 수 있으며, 표준 명명법을 따라야만 가장 정확한 상태을 표현할 수 있다. 아래는 몇가지 표준 명명법의 예이다.

    add = 원인을 알 수 없는 물질 추가(addition)
    del  = 결손(deletion)
    de novo = 유전되지 않은 염색체 이상
    der = 파생 염색체(derivative chromosome)
    dic = 이중심체성(dicentric chromosome)
    dup = 중첩(duplication)
    fra = 취약부위(fragile site)
    ins = 삽입(insertion)
    inv = 역위, 전도(inversion)
    Minus sign (-) = 염색체 소실(chromosomal loss)
    mos = 모자이크 (mosaicism)
    p = 단완 (short arm)
    Plus sign (+) = 염색체 추가(chromosomal gain)
    q = 장완 (long arm)
    r = 환염색체 (ring chromosome)
    t = 전좌, 전위 (translocation)
    tel = 말단부 (telomere, end of chromosome arm)

대부분의 염색체 이상은 정자와 난자가 만나면서 우연히 만들어지는 것인데 모든 염색체는 이상을 초래할 가능성을 갖는다. 어떤 염색체 이상은 수정된 난자가 자궁에 붙게되는 착상 이후에 발생되기기도 한다. 이 때 핵형이 다른 세포가 호재하는 모자이시즘형과 전좌형 같은 염색체 이상은 부모로부터 유전되는 경우도 있으나 대부분은 개체에서 초발하는 de novo형이다.

 

결손 (deletion)

deletion 염색체 결손은 염색체의 일부가 사라진 경우이다.  결손은 염색체의 모든 부분에서 발생할 수 있다. 임상소견은 얼마나 많은 양이 결손되었으며 어떤 유전자가 결손되었는가에 따라 달라진다. 염색체 분석을 통해서 많은 경우 어떤 부분이 결손되었는지를 정확하게 판단한다는 것은 쉽지앟다.

염색체는 거대한 그림에 비유할 수 있으며 마치 마치 대백과사전을 멀리서 바라보는 것과 같아서 어떤 부분이 결손되었는지는 알 수 있지만 정확히 어떤 부위가 결손되었는지를 판정하기는 매우 어렵다는 뜻이다. 따라사 동일한 결손으로 분석되더라도 사람에 따라 결손된 유전자의 양은 정학히 일치하지는 않는다. 사진은 붉은 색 화살표로 표시된 염색체와 비교했을 때 푸른색 박스 부분이 보이지 않는 경우로 아래와 같이 명명된다.

            46,XX,del(1)(q24q31) : 1번 염색체의 장완 24 염색대부터 31번까지 결손

 

 

중복 (duplication)

duplication 중복(duplication)은 염색체의 일부분이 중복되어 나타나는 상태이다. 흔히 중복을 부분삼체성(partial trisomy)이라고도 부른다. 즉 중복된 부분을 갖고 있는 사람은 중복된 부분이 2쌍이 아니라 3쌍이 있게 된다. 여분의 유전자가 발현되어 출생이나 발달상의 문제점을 일으킬 가능성이 높아진다.

그림에서 붉은 화살표로 표시된 부분이 각 염색체에 하나씩 있는데 푸른색 화살표는 붉은색 화살표 부분이 중복된 경우이다. 그래서 우측 염색체가 좌측 염색체보다 길어졌다.

  46,XY,dup(7)(q11.2q22) : 남성, 7번 염색체 장완은 11.2 염색체부터 22염색대까지 중복

 

환염색체 (ring chromosome)

ring 환염색체가 발생하는 경우는 두 가지가 있다. 하나는 좌측에 그림처럼 장완의 특정부분과  단완의 특정부분이 붙어있는 경우이다. 푸른색 부분이 결손되어 필요한 유전자 정보가 손실된 경우이다. 두 번째는 장완의 끝 부분과 단완의 끝부분이 붙은 경우로 이 경우에는 유전자 결손은 없지만 세포분열시 문제가 발생한다.

환염색체를 갖고 있다고 하더라도 건강하고 발달에 전혀 문제가 없는 경우도 있다. 따라서 염색체 이상의 결과는 어느 염색체의 어떤 부분이 얼마나 결손되어 있는가에 영향을 많이 받기 때문이다.  

 


 

전위 (translocation)  

전좌(轉座)라는 용어를 사용하기도 한다. 아래 왼쪽 사진은 균형 전위(balanced translocation)의 예인데 7번과 21번 염색체의 장완이 떨어져 나와 반대편 염색체에 붙어 있다. 따라서 정상적인 7번과 21번 염색체, 전위된 7번과 21번 염색체를 볼 수 있다. 이 경우에는 필요한 모든 유전정보를 갖고 있으면 단지 위치만 뒤바뀐 경우이다. 건강이나 발달의 문제는 발생하지 않지만 후손에서 문제가 생길 수 있다.

정자와 난자에서 각각 한 쌍식 염색체를 전달하게 되므로 만약 정상적인 7번 염색체와 전위된 21번 염색체가 자손에게 전달되면 오른쪽과 같은 결과가 초래된다. 여분의 7번 염색체 장완이 발생하고 21번은 단완만 나타난다. 이 경우를 불균형(unbalanced) 전위라 부르며 여분의 염색체와 일부 결손된 염색체가 혼재하여 여러가지 문제가 발생할 가능성이 많다. 문제는 불균형 전위의 경우 어떤 문제가 발생할지 예측이 불가능하다는 사실이다.

balanced translocation   unbalanced translocation

 

Balanced translocation chromosome analysis

그림은 4번과 20번 염색체 장완 부위의 상호전위형인  t(4;20)(q27;11.2) 모식도이다.

 

 

 46,XY,t(5;8)(q15;q24.1)

 

 

 

 

 

초록색으로 표시된 A라는 유전자에서 절단이 있어, 다른 염색체 일부와 상호전위가 이어난 모식도이다.

 

 

9번 염색체의 장완 말단에 8번과 22번 염색체 일부가 붙어있는 양상을 보여주고 있다. 22번 염색체 장완 말단에 9번 염색체 일부가 붙어 있지만 보이지 않고, 8번 염색체의 장완 말단에는 염색체 소실이 있다.

역위 (Inversion)

역위는 염색체내에 두 지점이 끊어지고, 끊어진 구간이 뒤집어져서 연결되었을 때를 말한다. 역위된 부분에 중심절(centromere)이 포함되면  완간 역위(pericentric inversion), 그렇지 않으면 완내 역위(paracentric inversion)라고 부른다. 완간 역위의 경우 중심체를 포함하므로 끊어진 부분이 장완과 단완에서 각각 발생하므로 46,XY,inv(3)(p23q27)와 같이 나타내고 완내 역위는 장완 혹은 단완 내에서만 절단되므로 46,XY,inv(1)(p12p31)와 같이 나타낸다.

만약 부모가 역위 보인자일 경우 아이에게 염색체 이상이 일어날 확률이 매우 높아진다. 역위 보인자가 임신할 확률이나 아이에게 위험이 나타날 확률은 역위 부위가 어디인지 얼마나 많은 부분이 역위되었는지에 따라 달라진다. 예를 들면 Inv(9)와 Inv(2)와 같은 역위형은 경우 많은 사람들이 갖고 있지만 임상소견이 없어 정상 변이형(normal variant)으로 판단하며, 임신이나 태아에 아무런 영향을 주지 않는다.

 

pericentric inversion 

paracentric inversion