진단유전학 교육          

한림의대  조 현 찬


  진단유전학은 염색체 및 유전자와 관련된 질환을 진단하고 연구하는 학문이다. 또한 진단유전학은 염색체를 다루는 세포유전학(cytogenetics)과 분자 수준의 유전자를 다루는 분자유전학(molecular genetics)로 크게 나눌 수 있다. 그러나 진단검사의학의 각 분야 중에서 가장 늦게 등장했고, 새로운 지식들이 급속하게 추가되고 있어 그 내용을 다루는 데는 일부 혼란을 초래하기도 한다. 그리고 분자유전학 분야에서는 생명체를 구성하는 DNA와 RNA를 취급하는 검사방법상 특성 때문에 인체세포 뿐만 아니라 미생물도 중요한 검사대상이다.   진단검사의학 전문가들이 가장 많이 활용하고 있는 세가지 교과서를 중심으로 진단유전학에서 다루어지는 내용들과 향후 전망을 간단하게 소개하고자 한다.  



John Bernard Henry, M.D.

Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods (12th ed., 2001)


    PART VII. Molecular Pathology  

    1) Introduction to Molecular Pathology

    2) Molecular Diagnostics: Basic Principles and Techniques

    3) Polymerase Chain Reaction and Other Amplification Technology

    4) Hybridization Array Technologies

    5) Applications of Cytogenetics in Modern Pathology

    6) Establishing a Molecular Diagnostics Laboratory

    7) Oncoproteins and Early Tumor Detection

    8) Molecular Techniques in the Diagnosis of Hematopoietic Neoplasms 

    9) Molecular Diagnosis of Genetic Diseases

    10) Parentage Testing: Use of DNA Polymorphism and Other Genetic Markers 

    11) Forensic Identity Testing by DNA Analysis


  이 교과서에서는 분자병리학(molecular pathology)라는 제목으로 분자유전학 분야를 주로 다루고 있다. 기술된 내용은 임상미생물학을 제외한 진단혈액학, 임상화학, 유전질환 및 법의학적 측면에서의 활용까지 취급하고 있는데 진단유전학 검사실이 갖추어야할 시설, 장비 및 조건까지 자세하게 설명하고 있다. 위 소제목을 한글로 번역하면 다음과 같다.



    PART VII. 분자병리학  

    1) 분자병리학 입문

    2) 분자진단학: 기본 원리 및 기법

    3) 중합효소연쇄반응과 기타 증폭 기법

    4) 교잡반응 기술

    5) 세포유전학의 응용

    6) 분자진단 검사실 설계

    7) 암단백과 초기 종양 검출

    8) 혈액종양 진단에서 분자기법

    9) 유전질환의 분자검사

    10) 가계검사: DNA 다형성과 기타 유전지표

    11) DNA 분석에 의한 법의학적 확인 검사



Kenneth D. McClatchey, M.D.

Clinical Laboratory Medicine(2nd ed., 2002)


    Section II: Molecular Pathology

    1) Introduction to Molecular Diagnostics

    2) Molecular Biology of Inherited Diseases

    3) Molecular Biology of Solid Tumors

    4) Molecular Biology of Infectious Diseases

    5) Clinical Applications of Molecular Biology Hematopoietic Disorders


    Section V: Cytogenetics

    1) Basic Cytogenetics

    2) Clinical Cytogenetics

    3) Prenatal Cytogenetic Diagnosis

    4) Cytogenetic Studies in Neoplastic Hematologic Disorders

    5) The Chromosome-Breakage Syndromes:

        Clinical Features, Cytogenetics, and Molecular Genetics

    6) Solid Tumor Cytogenetics


  위 교과서에서는 진단유전학 부문을 분자병리학(molecular pathology)과 세포유전학(cytogenetics)으로 나누어 편집하고 있다. 분자병리학에서는 유전질환, 고혈종양, 혈액질환 뿐만 아니라 감염질환의 분자생물학적 개념과 검사방법, 그리고 임상응용을 그 내용으로 하고 있다. 세포유전학 부문에서는 임상유전학, 산전진단, 혈액종양 및 고형종양 뿐만 아니라 염색체절단증후군(chromosome breakage syndrome)의 임상, 세포유전학 및 분자유전학 내용을 다루는 등 세포유전학 전반을 가장 자세하게 기술하고 있는 훌륭한 교과서이다.


대한진단검사의학회

진단검사의학 (3판, 2001)


    제7부 진단유전학

    1) 진단유전학 서론 (Introduction to Diagnostic Genetics)

    2) 진단분자유전학 검사기법 (Technology in Diagnostic Molecular Genetics)

    3) 단일 유전자 질환 (Single Gene Disorders)

    4) 다인자 질환의 유전 (Genetics of Multifactorial Diseases)

    5) 혈액종양의 분자유전학적 검사 (Diagnostic Molecular Genetics of Hematologic Malignancies)

    6) 감염성질환의 분자병리 (Mokecular Pathology of Infectious Diseases)

    7) 혈액형의 분자유전학 (Molecular Genetics of Blood Groups)

    8) 세포유전학의 기초 및 검사기법 (Basic Cytogenetics and Cytogenetic Techniques)

    9) 임상 세포유전학 및 산전진단 (Clinical Cytogenetics and Prenatal Diagnosis)

    10) 종양 세포유전학 (Cancer Cytogenetics)


  5년전에 대한진단검사의학회에서 발간한 진단검사의학(임상병리학) 교과서에는 진단유전학의 개념, 검사기법 및 유전질환, 혈액종양, 감염성질환, 수혈의학, 종양학 및 산전진단에서 취급하는 유전자검사 및 염색체검사를 포함하고 있다.



국내 진단유전학 검사의 실태


세포유전학은 염색체를 다루는 학문이기 때문에 진단검사의학과에서 주로 다루는 진단검사 부문에서는 세포유전학검사 또는 염색체검사를 시행하고 있다. 1990년 이전에는 대부분의 병원에서 산부인과나 소아과에서 산전진단과 염색체질환의 진단검사를 시행하였다. 그러나 해외에서 세포유전학을 공부한 진단검사의학 전문의들이 합류하면서 급속하게 진단검사의학의 전문 분야로 자리잡게 되었다. 무엇보다도 혈액종양 세포유전학은 혈액종양을 진단하는 분야의 학문이기 때문에 국내 실정을 감안한다면 진단검사의학의 분야에 포함되는 것이 가장 적절하다고 할 수 있다.

 

1970년과 1980년대에 Southern blot 분석과 중합효소연쇄반응(PCR)이 개발된 후 실험실에서만 시행되었던 많은 분자생물학적 기법들이 환자의 진단을 위하여 임상검사실로 급속하게 도입되기 시작하였고, 현재는 검사실에서 가장 각광받는 검사방법이 되고 있다. 분자유전학검사는 유전학적, 분자생물학적 기법을 이용하는 진단검사를 총칭하며 형태학적 분석이나 생화학적 검사로는 진단이 어려웠던 많은 질병들의 진단을 가능하게 하였다. 질병의 예후판정, 치료방향의 설정, 치료경과의 관찰, 질병발생 전의 발병 가능성 예측 등에서도 중요한 역할을 한다. 검사실에서 분자유전학 검사기법을 확립할 때 기본적으로 필요한 사항은 우선 그 기법의 의미와 적절한 적용 분야 및 정확한 해석방법을 알아야 하고, 정확하고 신뢰성 있는 결과를 제공할 수 있도록 정도관리 체계를 갖추어야 한다.

 

진단유전학 기법은 진단적 가치가 큰 검사법이기는 하지만 검사방법의 기술적 난이성과 비용 측면에서 기존의 검사법을 완전히 대체하기는 어렵다. 또한 민감한 검사법이기 때문에 검체의 오류로 인한 잘못된 해석이 내려질 수 있으므로 형태학적 분석이나 조직병리 등 기존의 검사방법과 상호보완적으로 시행할 필요가 있다, 그러나 중합효소연쇄반응이나 염기서열분석, DNA 칩등의 분자유전학 기법이 자동화되는 추세여서 향후 검사실에서 가장 큰 위치로 자리 잡을 것으로 예상된다.

 

21세기 유전의학 시대에는 진단검사의학의 역할은 이러한 진단유전검사를 적절하고 정확히 수행할 뿐만 아니라, 약물유전학(pharmacogenetics)에서 환자의 유전형이나 표현형을 검사하고 유전자 치료 후 유전자의 기능 및 유전자간의 상호작용을 검사할 수 있으며 생물정보학(bioinformatics)을 이용하여 진단유전학검사 결과들을 보다 체계적으로 분석하고 해석한 보고를 제공할 수 있을 것이다.  [2006년 대한진단검사의학회 춘계학술대회 발표]

 

세포유전학 교육계획

 

[참고]

    1) 교육대상은 전공의 수준으로 기간은 1개월

    2) 계획서 점검일자 : 2000년 9월

[문헌]

        1) McClatchey KA: Clinical Laboratory Medicine. Williams & Wilkins, 1994

        2) Heim S, Mitelman F: Cancer Cytogenetics. 2nd ed. Wiley-Liss, 1995

        3) Rooney DE, Czepulkowski BH: Human Cytogenetics. 2nd ed. IRL Press, 1992

 

첫 번째 주

Practice, Conference Topic

1) 세포유전학의 개념

2) 세포유전학의 이론적 기초

세포유전학의 역사

염색체 구조

세포분열과 염색체

염색체 동정

염색체 분석기법

성염색체

유전자 지도(gene mapping)

 

● 염색체 형태(chromosome morphology)

● 검사시설, 장비, 기구, 시약

● 검체채취 및 처리

● 염색체검사용 세포배양 : 월,화,금

PHA-stimulated culture

BM cell culture

● MTX-syncronization

● Harvest

● Banding techniques

Wright staining, G-banding technique

 

두 번째 주

 

 

3) 임상세포유전학(clinical cytogenetics)

염색체 수적 변화

염색체 구조 변화

상염색체 증후군

성염색체 증후군

염색체검사의 적응증

염색체 검사기법

 

4) 출생전 세포유전학적 진단

5) 염색체 절단 증후군

  Chromosome instability

 

 

● Standard cytogenetic nomenclature

● Wolf-Hirschhorn syndrome

Cri-du-chat syndrome

Trisomy 8 mosaicism

● Patau syndrome, Retinoblastoma

Prader-Willi synd, Angelman synd

Edwards synd, Down syndrome

Cat's eye synd, DiGeorge synd

● Turner, Klinefelter, Triple X, etc

● Fragile X syndrome

● Microscopy in cytogenetics

 

세 번째 주

 

6) 혈액종양

    CML

    AML, MDS

    ALL, Lymphoma

    Other hematol malig

● Bone marrow culture techniques

● t(8;21), t(15;17), inv(16), t(11;V)

● -5, -7, +8

● t(9;22)

● t(8;14), t(14;18)

네 번째 주

 

7) Solid tumor cytogenetics

    Methodology

    Cytogenetic changes

8) Molecular cytogenetics

9) Recent advances in cytogenetics

 

● Tumor-suppress genes: RB1, WT1, P53

● Cytogenetic photography

● Cytogenetic automation

 


 

Graduate Course in Human Genetics  (미국)

Required Text

    Thompson and Thompson - Genetics In Medicine, 1997

    Human Genetics: A Problem Based Approach, 1996, B. Korf

    Human Malformations and Related Anomalies, R.E. Stevenson, J. Hall and R. Goodman

    Essentials of Prenatal Diagnosis, J.L. Simpson

    The Metabolic and Moelcular Bases of Inherited Disease, Seventh Edition, Scriver, et al.

 

 

2000 Graduate Course Syllabus

 

Week 1

 

History of Medical Genetics

Chromosomal Basis of Heredity

Special Topic: Impact of Genetic Disease on Society

Molecular Genetics I: Structure and Function of Chromosomes and Genes

Special Topic: Patterns of Single Gene Inheritance

 

Week 2

 

Molecular Genetics II: Nature of Mutations, Variation and Polymorphisms

Special Topic: Hemoglobinopathies - Models of Molecular Disease

Molecular Genetics III: Direct and Indirect Detection of Abnormal Genes

Special Topic: Selected Mendelian Disorders - Disorders of Fibrillin and FGFR's,

Marfan Syndrome, Beals Syndrome, Craniosynostosis Syndromes

 

Week 3

 

Clinical Cytogenetics

Special Topic: Disorders of Sexual Differentiation, Microdeletion Syndromes,

Contiguous Gene Syndromes, Triploidy, Complete and partial moles

Special Topic: Twinning

 

Week 4

 

Dysmorphology: Congenital Anomalies and Syndromes

Special Topic: Skeletal Dysplasias and Dwarfing Conditions, Disorders Associated with

Collagen and the Dystrophin Complex

Special Topic: Selected Mendelian Disorders - Misc. Single Gene Conditions,

Hemochromatosis, PKD, Antitrypsin Deficiency

 

Week 5

 

Biochemical Genetics I: Amino Acid Disorders, Urea Cycle Disorders, Peroxisomal Disorders.

Special Topic: Hypercholesterolemia as a Model Genetic Condition

Biochemical Genetics II: Carbohydrate Disorders, Lysosomal Storage Disorders,

Porphyrias, Disorders of Metal Metabolism.

Special Topic: Current Applications of Gene Therapy

 

Week 6

 

Non-traditional Inheritance: Imprinting, Mosaicism, Mitochondrial, UPD

Special Topic: Hereditary Motor and Sensory Neuropathiesm, CMT, SMA, AT,

Friedrich Ataxia, SCA's, HD, MJD

Principles of Teratology

Special Topic: Specific Teratogenic Agents

 

Week 7

 

Genetic Screening, Common Birth Defects: CHD, CL/CP, NTD

Special Topic: Practice of Genetic Counseling

Prenatal Diagnostics and Screening

Special Topic: A.R.T. - New Ways to Make Babies

 

Week 8

 

Genetics of Common Cancers

Special Topic: Cancer Genetic Counseling

Molecular Biology of Cancer

Special Topic: Selected Mendelian Disorders - Neurogenetic Disorders and Overgrowth

Syndromes - Neurofibromatosis, Tuberous Sclerosis, Weaver, BWS, SGB, Soto

 

Week 9

 

Population/Quantitative Genetics: H-W, Selection, Founder Effect, Inbreeding

Special Topic: Quantitative Genetics Workshop

Human Genome Project

Special Topic: Eugenics and other 'Genetic Movements'

Special Topic: ELSI/Genetics in the 21st Century

 

Week 10

 

Fetal Pathology/Evaluation of the Stillborn Infant

Special Topic: The Folic Acid Story

Immunogenetics

Special Topic: Hox genes in Limb Development