Prader-Willi Syndrome

 

 

 

Prader-Willi syndrome(PWS: 프라더 윌리 증후군)이란 저신장, 성기 발육부전, 비만 그리고 학습장애를 특징으로 하는 질환이다. 이 질환은 일련의 외견상의 특징을 중심으로 진단기준이 설정되어 진단되어 왔으나 최근 세포유전학과 분자유전학의 발달로 이 질환의 원인이 규명되었다. 이 질환에서는 단신, 정신지체, 성선기능저하로 인한 불임증 등이 문제가 되고 있으나 그 중에서도 비만으로 인한 심장병, 당뇨병, 고혈압, 뇌혈관 질환 등의 이차적인 합병증이 심각한 문제이다.

[발생빈도]

PWS 환자는 살아서 태어나는 아이 10,000-25,000명중 1명 정도의 발생빈도를 보이고 있으나 새로운 진단법의 보편화로 실제 환자수는 더욱 많이 보고 될 것으로 기대되고 있으며, 남녀 및 인종간에 발생빈도의 차이는 없다.  

[원인]

확실한 원인은 알려져 있지 않지만 나타나는 증상들로 고려해볼 때 대뇌 구조중 “시상하부(hypothalamus)“의 기능적인 장애로 설명되고 있다. 시상하부는 식욕, 수면, 성기능, 정서 등에 관련하며 대뇌에서 가장 중요한 구조 중 하나이다. 또한 염색체 이상이 PWS 환아에서 나타나며, 분자유전학 검사도 환자진단에 도움이 된다. PWS 환아에서 염색체 검사를 했을 때 75% 정도에서는 15번 염색체 장완의 부분 결실(partial deletion)을 보이며, 일부 환자에서는 15번 염색체를 부모로부터 골고루 받지못하고 어머니로부터 모두 받은 경우도 있으며(maternal disomy), 또 일부 환아에서는 15번 염색체에 다른 종류의 돌연변이(mutation)를 보이는 경우도 있다.

[Prader-Willi 증후군의 증상]

  • 성장

PWS 환아의 부모로부터 임신시 태동이 적었다거나 출산시 난산이었다는 이야기를 듣는 경우가 있다. 신생아 시기에는 근력저하, 이로 인한 수유곤란, 성장부진 등을 보이지만 12개월 전에 대부분 근력저하는 회복된다. 이후에 자라면서 음식에 대한 욕심이 많아지고 과식을 하여 비만해지지만, 신장은 체중에 비해 상당히 작아 저신장을 보인다. 이러한 비만은 시상하부의 병변으로 인한 과식증, 적은 신체행동과 대사율 때문으로 생각된다. PWS 환자들이 의학적으로 문제가 되는 것 중 가장 심각한 점은 비만인데, 그 이유는 비만이 심장병, 당뇨병, 고혈압, 뇌혈관 질환, 수면장애 등의 합병증을 초래할 수 있기 때문이다.

  •  신체적 증상

대부분 비만한데 특히, 대퇴부, 둔부, 복부 등이 비만한 경우가 많으며, 연령이나 체중에 비해 키가 작다. 얼굴의 특징은 좁은 이마, 아몬드 모양의 눈, 아래로 쳐진 입술, 얇은 윗입술, 작은 턱 등이며, 손과 발도 작은 편이다. 또한 남아인 경우 음경이나 고환이 작고 잠복고환이 있으며, 여아인 경우 소음순, 음핵이 작은 것이 특징이다.

  

PWS (note the inverted V-shaped upper lip, small hands, and truncal obesity)

 

60-70% of PWS cases are due to a de novo (or new) deletion on the chromosome 15 inherited from the father (Photo from PWSA, UK)

 

  • 지능발달

PWS 환자의 대부분은 지능저하를 보이며 그 정도는 IQ 20에서 90정도로 다양하다. 약 40%에서는 정상에 가까운 지능을 보이기도 하지만, 대부분은 IQ에 상관없이 다방면적으로 학습장애를 보이며 학습성취도도 역시 떨어진다.

  • 성적인 발달과 임신 가능성

PWS 환아는 시상하부의 기능부전으로 인하여 성선자극 호르몬의 분비가 정상적으로 이루어지지 않기 때문에 왜소음경, 잠복고환 등의 성선기능저하증을 보인다. 또한 남녀 모두에서 사춘기가 늦게 오거나 오지 않을 수도 있으며 불임인 경우도 있다.

  • 행동발달

PWS 환아는 대부분(70-100%)에서 욕구불만과 관련된 행동장애를 보이는데 2세경부터 나타나기 시작합니다. 음식을 찾기위해 뒤지거나, 남모르게 많은 양의 음식을 먹거나, 계속 먹으려 하는 변이적인 행동(deviant behavior)들을 보인다. 그리고, 말이나 행동할 때 공격성을 보일 수 있는데 거짓말을 하거나, 훔치거나, 할퀴거나, 찌르거나 하는 행동들을 보일 수 있다. 또한 성을 잘 내거나 정당한 이유없이 감정을 분출하는 행동을 할 수 있으며, 수면장애도 있을 수 있다.

 

[Prader-Willi 증후군의 발견 및 치료]

PWS은 산발적으로 발병하는 것으로 알려져 있지만 드물게 한 가구에 2명이상 있는 경우도 보고된 적이 있다. PWS 환아를 낳았을 때 다음 임신시 PWS 환자가 나올 확률은 1,000분의 1이하이다. PWS 예방을 위해 할 수 있는 일은 아무것도 없으며, 양막천자를 통한 염색체 검사에서 아주 심한 경우는 발견할 수도 있다고 하지만 그 효과는 불확실 한 것으로 알려져 있다.

PWS 환자 치료는 특별한 방법이 있는 것은 아니고 성선기능저하증과 저신장, 비만에 대한 증상적인 치료가 있다. PWS 환아의 식사량을 조절함으로써 비만을 치료할 수도 있지만, 최근에는 성장 호르몬을 사용하기도 한다. 성장 호르몬 사용후 체내 지방이 감소하여 체중이 줄고, 키가 크는 효과가 있다는 것이 알려져 이 질환의 새로운 치료제로 사용되고 있다. 그러나, 성장 호르몬 사용전에는 호르몬 검사를 하고 소아 내분비전문의와 상담후 결정하는 것이 바람직하겠습니다. 성선기능저하증에는 성선자극 호르몬이나 남성호르몬 등을 사용할 수 있다.

신생아 시기에 원인이 규명되지 않은 근력저하로 수유장애 등이 있거나, 성장과정중 갑자기 비만해지면서 저신장을 보이는 경우, 정신지체나 외부성기 발달에 장애가 있는 경우에는 PWS를 의심하여 검사를 해볼 수 있겠다.

 

[임상적 진단기준]

  • 진단방법: 주진단 기준 (1점), 부진단 기준 (0.5점), 보조적 기준 점수를 합해

             A. < 3세: 5점 이상인 경우 ( 4점은 주 진단 기준이어야 한다.)
             B. > 3세: 8점 이상인 경우 ( 5점 혹은 그 이상이 주 진단기준이어야 한다.)

  • 주진단기준
  1. 신생아기와 영아기때 우유를 잘 빨지 못하는 중심성 근무력증이 있다가 연령증가에 따라 점차 나아진다.
  2. 특수한 수유기술이 필요할 정도의 수유장애가 영아기에 보이며, 체중이 잘 늘지 않고 정상적인 발달이 되지 않는다.
  3. 만 12개월보터 만 6세까지 표준 성장곡선과 비교해 볼 때 과다체중 증가가 급격하게 일어난다.:치료를 하지 않았을때 중심성 비만이 있다.
  4. 영아기때 머리가 긴편이며 얼굴 좁고, 이마 양쪽 간격이 좁으며, 아몬드 모양의 눈, 윗입술이 얇고 입이 작으며, 입술의 양옆이 내려와 있는 얼굴 특징이 있다.          (3가지 이상)
  5. 다음과 같은 성선발육장애가 있다. 나이에 따라:
  6. a. 성기 미발달 (남: 고환의 발육장애, 잠복고환, 나이에 비해 음경과/혹은 고환이 작고 「<5%」; 여: 소음순과/혹은 음핵이       없거나 미발달 양상을 보인다.)
    b. 16세 이상에서 특별한 치료가 없는 경우, 고환 성숙이 늦어지거나 불완전하다.
          (남: 고환이 작으며, 수염과 체모가 적으며, 목소리의 변화가 적다;
           여: 무월경/16세 이상에서 불규칙한 월경 양상을 보인다.)

  6. 6세이전에 전체적인 발달 지연을 보이며, 아동기 후반에는 경증에서 중증도 정도의 정신지체 혹은 학습장애를 보인다.

  7. 식욕이 좋고, 먹을 것을 찾으러 다니며, 음식에 집착을 보인다.

  8. 엄마쪽 disomy를 포함한, Prader-Willi 염색체 부위에서 세포학적/분자유전학적 이상을 보이거나 5q11-13의 결손이 있다.

  • 부진단 기준
  1. 태동이 감소되거나 영아기에 기면상내 혹은 울음소리가 약하다가 연령증가에 따라 향상되는 양상을 보인다.
  2. 떼쓰기, 공격적 행동, 강박적 충동적 행동과 같은 특징적 행동 문제 즉, 논쟁을 좋아하고, 반대하기를 좋아하며, 완고하고,        조작적이며, 소유적인 행동양상을 보인다. 이상하게 오래 행동하고, 도벽과 거짓말을 자주한다. (5가지 증상이상)
  3. 수면장애 혹은 수면시 무호흡이 보인다.
  4. 성장호르몬 치료가 없으면 15세까지는 유전적 이유로 저신장증이 보인다.
  5. 피부가 하얗다. (<24 %) - 피부와 머리칼이 다른 가족에 비해 밝은 편이다.
  6. 손이 작다 (<25%) 그리고/혹은 발(< 10%)이 키에 비해 작다
  7. 팔의 척골쪽 선이 직선이며 손이 좁다.
  8. 눈의 이상이 있다. (내사위, 근시)
  9. 침이 진하고 끈적하여 입의 양쪽에 침이 말라있다.
  10. 발음 장애가 있다.
  11. 피부를 뜯는 습관이 있다.
  • 보조적 진단기준
  1. 고통을 잘 참는다.
  2. 구토가 줄어든다.
  3. 영아기에 체온이 불안정하거나 아동기 후반과 어른에서는 온도 감지능력이 변한다.
  4. 척추 후만증과/혹은 척추 측만증
  5. 부신피질기능장해
  6. 골다공증
  7. 조각그림 맞추기 장난감에 이상한 기술이 있다.
  8. 신경근육 검사시 정상소견을 보인다.   

 

임상병리검사

[세포유전학적 분석]

PWS 환자의 약 70%는 15번 염색체 장완(15q11-q13)의 결실을 보인다. 이는 650 염색대 수준에서의 고정도분염법 또는 형관동소보합법(fluorescence in situ hybridization)으로 증명된다. 환자의 1% 정도에서는 염색체 전좌에 의한 재배열이 발견된다.

[분자유전검사]

PWS 환자 대부분은 methylation-sensitive probe (SNRPN or PW71B)로 Southern hybridization을 시행하거나 부모특이적 (methylation-sensitive) PCR primers로 PCR을 시행하면 PWS/AS 부위의 부모특이적 methylation imprint의 비정상 소견을 확인할 수 있다.

만약 methylation pattern (or PCR amplification)이 모계유전적 특징을 가졌다면 PWS로 확진된다. 이러한 DNA methylation 검사는 염색체 결실, uniparental disomy (UPD), 또는 imprinting 결함에 의한 대부분(99% 이상)의 PWS를 찾을 수 있다.

일단 DNA methylation 분석으로 PWS라는 진단을 내리게되면, 유전상담 목적으로 분자수준의 특수검사(i.e., deletion, UPD, or imprinting defect)를 진행한다. 염색체 결실은 SNRPN 탐식자를 이용한 FISH 기법으로 증명하고, UPD는 microsatellite markers [Ledbetter & Engel 1995]를 사용한다. Imprinting 결함은 염색체 결실이나 UDP 증거없이 parent-specific methylation에서 비정상 소견을 보이는 대부분의 환자에서 나타나는 것으로 추정하고 있다. [Ohta et al 1999].

[검사 추진]

    염색체검사나 분자유전검사중 한가지를 우선 시행할 수 있다. 통상 PWS 진단이 의심되는 경우 15번 염색체나 다른 염색체 이상 유무를 결정하기 위해 세포유전학적 검사를 먼저 시행하고, 이상이 없다면 분자유전검사를 진행한다.

    환자가 PWS의 임상적 진단기준에 합당하다면 분자유전검사를 먼저 시행할 수 있다. 양성소견이라면 유전상담을 위해 특수검사를 시행여부를 결정한다.


[방송] MBC '우리시대' 희귀병 PWS 소개

먹어도 먹어도 포만감을 모르는 아이. 이모군(14)의 어머니도 처음엔 그저 남보다 식탐이 좀 많은 아이라고 생각했다. 그러나 이군은 심각한 질병을 앓고 있었다. 병명은 ‘프래더 윌리 증후군(PWS)’. 중 2년인 이군의 현재 몸무게는 127㎏이다. MBC ‘우리시대’는 11일 희귀병의 하나인 PWS 질병의 실체를 전한다.

이군은 어렸을 때부터 먹을 것에 놀랄 만큼 집착을 보였다. 동네 가게에서 아이스크림을 훔쳐먹을 정도였다. IQ 발달 수준이 떨어지자 이군의 어머니는 그를 데리고 병원을 찾았으나 갈 때마다 뇌성마비나 척수이상 등 다른 진단을 받았다. PWS라는 정확한 병명을 얻기까지 꼬박 10년. 1만명 중 1명꼴로 발병하는 희귀병이어서 임상자료 등이 부족하기 때문이다. 또다른 PWS 환자 공모군(11)은 이군보다 훨씬 심하다. 쓰레기통을 뒤져 먹을 것을 찾고, 못 먹게 하기 위해 부모가 손을 묶으면 흘러내린 머리카락을 씹어 삼킨다. 어머니는 매일밤 아예 냉장고 앞에 자리를 깔고 잠을 잘 정도.

PWS의 원인은 아직 구체적으로 밝혀진 바가 없다. 다만 뇌의 일부인 시상 하부의 장애로 설명될 뿐이다. 연구 결과 PWS 환자의 약 75%는 15번 염색체에 이상이 있다고 한다. 이 병의 증상은 과식증과 지능저하, 성기능 미발달 등이다. 특히 과식증으로 인한 비만은 당뇨와 심장기능 저하로 이어진다.

이군의 어머니는 “이 병을 모르는 이들이 환자를 먹을 것만 밝히는 뚱뚱한 아이로 손가락질할 때 가장 가슴이 아팠다”며 “이 기회에 다른 사람들에게 PWS의 심각성을 알리고 싶었다”고 말했다. 이군의 어머니를 비롯해 PWS환자의 보호자들은 정기 모임을 갖고 정보를 공유하고 있다.        [2002년 7월10일]

 

[PWS 관련 웹사이트]

PedBase  Prader-Willi Syndrome
OMIM
 Prader-Willi Syndrome  
Gene Clinics  
Prader-Willi Syndrome
NORD  
Prader-Willi Syndrome
PWS Association
 Prader-Willi Syndrome(USA)

삼성서울병원 유전대사클리닉