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필라델피아(Philadelphia) 염색체란 9번과 22번 염색체의 장완 말단(長腕 末端)이 일정 부위에서 절단되어 위치를 바꾸어 서로 이동한 상태, 즉 상호 균형전위(相互 均型轉位, reciprocal  balanced translocation)에 의해서 짧아진 22번 염색체를 말한다.

펜실바니아의대 병리학교실의 종양생물학자인 Peter C. Nowell 박사가 필라델피아 염색체를 발견한 것은 1960년이었다. 오늘날의 기준으로는 1956년에야 인체 염색체수는 46개라는 것이 밝혀질 정도의 당시 염색체 연구는 매우 원시적이었고, 염색체를 현미경하에서 사진촬영한 후 하나하나 짤라내고 크기순으로 배열하여 핵형을 밝혀내었다.

여기에 그림을 넣으십시오

Peter C. Nowell, M.D.
Professor of Pathology and Laboratory Medicine, University of Pennsylvania School of Medicine, Philadelphia, Pennsylania

 

Nowell 박사는 당시 아무런 증거는 없었지만 종양과 유전자 변이의 관련성에 관심을 갖고 있었다. 어느 날 동료인 David Hungerford 박사와 같이 배양중인 백혈병세포에서 세포분열 양상과 특수염색으로 많은 염색체를 관찰하면서, 만성골수성백혈병 종양세포에서 조그마한 비정상 염색체가 나타난다는 놀라운 사실을 발견하게 된다.

당시 종양의 유전적 근거에 대해 별다른 생각들이 없었던 때  Nowell 연구결과는 단일 염색체내 특정 유전결함으로 인해 결함세포가 축적되고 종양형성 세포군으로 이어진다는 첫 번째 명백한 증거가 되었다. Nowell과 Hungerford가 발견한 필라델피아 염색체란 그들이 일하던 도시 이름을 딴 것이며, 이 조그만 염색체(Ph1이란 약어를 사용)는 골수계 종양인 CML의 일정한 표지자가 되었다. 그런데 당시 많은 학자들은 염색체 이상이 종양의 결과이지 원인은 아니라고 믿었다. 그 후 다른 종양에서도 일정한 양상의 염색체 이상이 발견되고, 또한 필라델피아 염색체가 작아진 이유를 정확하게 이해하는데는 10년이란 세월이 흘렀다.

1970년대 이후 혈액종양에서 많은 염색체 이상이 발견되었지만 Ph2, Ph3라는 이름을 붙일 만한 사안이 나타나지 않아, 20년이 지난 1990년 세포유전학 명명법에 관한 국제규약(International System for Human Cytogenetic Nomenclature, ISCN)에 의거하여 필라델피아 염색체는 어깨번호를 생략한 "Ph"라는 약자를 권장하였다. 따라서 최근에는 발간되는 대부분의 문헌이나 참고서적에서는 ISCN 명명법(1995)에 따라 Ph란 약어를 사용하는데 아직까지 국내 일부 전문서적에서는 Ph1이란 약어가 발견되고 있다. 더구나 일부에서는 어깨번호가 아니 아라비아 숫자나 ’(윗첨자로 coma), '(prime)을 사용한 Ph1, Ph’, Ph' 등도 발견되어 많은 의학도들에게 혼란을 초래하기도 한다.

Ph는 각종 문헌에서 보편적으로 사용하고 있지만 핵형을 표기할 때는 der(22)t(9;22)(q34;q11)라고 기재해야하며, 대응되는 9번 염색체는 der(9)t(9;22)(q34;q11)로 표기한다. 1991년과 1995년에 발간된 ISCN 책자 내용에 나온 원문을 발췌해 본다.

    The term Philadelphia chromosome is for historical reasons retained to describe the derivative chromosome 22 gerated by the translocation t(9;22)(q34;q11). The abbreviation Ph (formerly Ph1) may be used in text, but not in the description of the karyotype, where der(22)t(9;22)(q34;q11) is recommended. Similarly the derivative chromosome 9 resulting from the t(9;22) is designated der(9)t(9;22)(q34;q11).

 [참고문헌]

ISCN (1995): An International System for Human Cytogenetic Nomenclature, Mitelman F (ed); S. Karger, Basel,1995.

[2002년 4월 10일]


Additional Chromosomes in Ph(+) CML

At diagnosis  of Ph+ CML, 10-20% of the patients have additional cytogenetic abnormalities; mainly an additional Ph chromosome, trisomy 8 and in males the loss of the Y chromosome (Thompson & White, 1992). The presence of these additional abnormalities at diagnosis has been shown to be associated with a poor prognosis. 

A change in the karyotype of a patient with only the Ph chromosome is an ominous sign. Secondary chromosome aberrations occur in 75-80% of CML patients  when disease progression occurs. The major (70%) routes of cytogenetic evolution in CML accelerated phase and blast crisis are listed in Table 1.2. Gains of chromosome 8 (trisomy 8), an extra Ph chromosome, and isochromosome for the long arm of chromosome 17 [i(17q)], are the most common solitary changes.

Trisomy of chromosome 8 (+8) is almost exclusively observed in acute nonlymphocytic leukemia (ANLL:FAB-M2, M4 and M5), as a secondary chromosome change in chronic myelocytic leukemia (CML), and in myeloproliferative and myelodysplastic diseases. Trisomy 8 is only rarely observed in lymphoid disease. As a secondary chromosome change in CML, trisomy 8 is associated with a blastic phase and a relatively poor patient prognosis.

Table 1.2  Major routes of cytogenetic evolution in chronic myeloid leukemia blast crisis (Block, 1999) 

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Additional change         Frequency (%)
-----------------------------------------------------

+Ph*                              15
i(17q)                             12
+8                                  11
+Ph, +8                            8
+8, i(17q)                         7
+Ph, +8, +19                     5
+Ph, +19                          4
+8, +19                             2
+Ph, +8, i(17q)                 2
+19                                  1
i(17q), +Ph                       1
+8, i(17q), +19                  1
+Ph, +8, i(17q), +19          1
i(17q), +19                     >1
i(17q), +19, +Ph             >1
-----------------------------------------------------

+der(22)t(9;22)(q34.1; q11.2)

Reference

1) http://www.stclements.edu/gradmeng.htm

2) http://www.infobiogen.fr/services/chromcancer/Anomalies/t0922CML.html

3) http://www.infobiogen.fr/services/chromcancer/Anomalies/tri8ID1017.html

4) http://www.annclinlabsci.org/cgi/content/full/31/1/68  :

Detection of Trisomy 8 in Philadelphia Chromosome–Positive CML Patients Using Conventional Cytogenetic and Interphase Fluorescence in situ Hybridization Techniques and its Relation to c-myc Involvement. Annals of Clinical & Laboratory Science 31:68-74 (2001)

 

 

[Case Presentation]

Diagnosis: Accelerated Phase of Chronic Myelogenous Leukemia (CML)
47,XY,+8,t(9;22)(q34;q11.2)

Cytogenetics: Approximately 92% of patients with chronic phase CML have the 9;22 translocation; approximately 8% have a complex translocation involving chromosomes 9, 22, and a third chromosome; and less than 1% of patients have a cryptic rearrangement that can only be detected by FISH or molecular techniques. Patients usually remain in chronic phase for about 3 years. The chronic phase is followed by disease progression; the first sign of disease progression is often the emergence of secondary chromosomal aberrations. Some of the most common secondary changes include an extra chromosome 8, an isochromosome of the long arm of chromosome 17 [i(17)(q10)], and an extra derivative chromosome 22 (Philadelphia chromosome). Some less common recurring secondary aberrations include an extra chromosome 17, 19, or 21, loss of one chromosome 7, 17, or Y, or a 3;21 translocation.

Molecular: The gene at 9q34 is called ABL and the gene at 22q11.2 is called BCR. The translocation creates a gene fusion on the derivative chromosome 22; the fusion protein has increased tyrosine kinase activity when compared to the ABL protein.