-1998년 임상병리학회 춘계학술대회 발표-

급성백혈병에서의 분자세포유전학적 최신 지견

Recent Advances of Molecular Cytogenetics in Acute Leukemia

한림의대 임상병리학교실    조  현  찬

 

   백혈병 및 림프종과 같은 혈액종양에서 세포군은 대부분 후천성 염색체 이상을 보인다. 임상적, 형태학적으로 구분되는 백혈병 아형들에서 매우 밀접하게 관련된 세포유전학적 이상들이 밝혀져 있다. 이러한 염색체 분석은 적절한 진단과 예후추정에 도움이 되고 질병경과중 발견되는 새로운 핵형의 출현은 더욱 심각한 질환으로의 이행을 시사하곤 한다.

   1960년대와 1970년대 초기 연구의 결과에 의하면 백혈병 환자의 50%에서만 비정상적인 핵형이 발견된 반면, 검사방법의 개선으로 80∼90% 이상의 환자에서 핵형 이상을 발견할 수 있게되었다. 비교적 최근에 개발된 fluorescence in situ hybridization(FISH) 기법은 적절한 표지자를 이용하여 세포분열 간기(interphase) 세포의 분석을 위한 것으로 세포분열능이 낮은 백혈병에서 문제점 해결의 유용한 수단으로 활용되고 있다.

염색체 재배열의 유전적 결과

   염색체 재배열(rearrangement)은 통상 일정한 방식으로 일어나는데 그 기전은 밝혀지지 않았다. 한편으로 악성종양에서 다양한 염색체 이상의 빈도가 선천적인 유전적 불안정성을 반영한다고 여겨지며, 일부 연구자들은 염색체의 취약부(fragile site)가 재배열을 매개한다고 주장하였다. B와 T세포 종양에서 Ig와 T세포수용체에서 일어나는 유전자 전좌는 V-D-J 분절의 정상 재조합에 사용되는 7합체(hepamer)와 9합체(nonamer)의 서열이 관련되고, 전좌부위의 융합유전자에서 유사한 서열이 발견된다. Alu, LINE 등의 반복적인 염기서열이 일부 재배열과 관련되어 있다.

   자주 나타나는 염색체 전좌중 절단점의 유전자가 규명된 것이 있다. 염색체 전좌에 의한 변형 유전자(transforming gene)는 기능에 따라 몇가지 군으로 분류할 수 있는데, tyrosine 또는 serine protein kinase, 세포표면 수용체, 성장인자 등이 이에 속한다. 그러나 전좌와 관련된 유전자군 중 가장 흔한 것은 전사조절인자(transcriptional regulating factor)의 정보를 갖고 있는 유전자이다. 전사인자는 유전자 전사의 시작에 관여하는 단백으로 유전자의 조절부위에 있는 염기서열 또는 조절복합체(regulatory complex)의 다른 단백을 인식하고 융합하며, 흔히 조직 특이적으로 반응한다. 이러한 방식으로 전사인자는 분화된 세포의 기능유지 뿐만 아니라, 세포의 분화와 발달에 중요한 역활을 한다. 급성백혈병과 고형종양의 재배열에서 발견된 유전자들은 모두 전사인자 유전자이고, 이들 유전자 중의 많은 수는 종양세포에서 전좌의 분자생물학적 특성 규명(molecular characterization)의 결과로 밝혀졌다.

   염색체 전좌에 의해서 유전자 기능에 변화가 일어나는 여러가지 기전이 있고, 이들 기전에 의해 악성으로의 전환(transformation)에서 통합된 기능을 수행하게 된다. 첫번째 기전은 유전자 표현의 조절이 손상되는 것이다. 이 기전은 림프구성 종양에서 전좌의 특징적인 기전으로 B세포계열 종양의 Ig 유전자와 T세포계열 종양의 T세포 수용체의 유전자가 여기에 해당한다. 이 재배열의 결과로 단백구조 자체는 변화가 없고 전좌와 관련된 유전자(partner genes)에서 과발현 또는 정상적으로는 나타나지 않는 조직에서의 이상발현이 나타난다.

   두번째 기전은 다른 염색체상에 위치한 두 유전자로 부터 coding sequence의 juxtaposition 결과 생기는 새로운 융합단백(fusion protein)의 발현이다. 이러한 융합유전자는 종양세포외의 세포에는 존재하지 않고, 융합단백은 종양 특이적이므로, 융합유전자와 단백을 질환의 진단, 남아있는 병소와 재발의 확인, 종양 치료방법의 개발 등에 유용하게 이용할 수 있다. 예를 들면, 만성골수성백혈병(CML)에서 t(9;22)의 결과인 BCR/ABL 단백과 급성전골수구성백혈병(AML-M3)에서 t(15;17)의 결과인 PML/RARA 단백이 있다. 현재까지 골수성백혈병의 전좌가 밝혀진 모든 경우에서 융합단백(chimeric protein)이 생성되는 것으로 알려져 있다 (Table 5-1).

   염색체 전좌의 결과에 의한 유전자의 활성화는 우성으로 일어난다. 망막모세포종, Wilms 종양, 결장암 등은 동질접합체가 존재할 때(homozygous state) 종양이 발생하는 열성 돌연변이의 결과로 생각된다. 이 돌연변이의 결과로 정상적으로 세포증식을 제한하는 억제유전자의 역활을 하는 것이라고 여겨지는 단백의 생성 결핍이 나타난다. 종양억제유전자의 가장 특징적인 양상은 유전물질의 소실이다. 이러한 소실은 전체염색체의 소실 또는 결실(deletion), 그 외에도 유사분열 재조합(mitotic recombination) 등의 기전으로 일어난다. 많은 연구가 시행되고 있으나, 조혈계 종양에서의 가장 흔한 결실과 관련된 유전자를 규명하는 작업은 비교적 많이 이루어지지 않은 상태이다. 고형종양에서 처음 규명된 유전자 중 단지 몇몇 유전자만이 백혈병에서의 역활이 밝혀져 있다. 이러한 것에는 만성골수성백혈병 아세포기(CML blast phase)의 7p에 위치하는 TP53이 있다.

 

염색체 명명법

   가장 간단한 염색체 이상은 특정 염색체의 획득 또는 소실이다. 흔한 구조적 이상은 둘이상의 염색체간에 염색질의 교환이 있는 전좌(translocation), 염색체의 DNA 소실이 있는 결실(deletion), 염색체내 두부위가 절단되어 뒤바뀌는 역위(inversion)가 있다. 염색체 이상은 국제적인 규칙에 따라 기재한다. 기재순서는 먼저 총염색체수 다음으로 성염색체를 기재하고, 전체 염색체의 획득이나 소실이 있을 경우 + 또는 - 를 표시한 후 해당 염색체 번호를 기재하며, p와 q는 단완과 장완을 나타낸다. 각각의 염색대는 동원체로부터 순차적으로 번호를 매긴다. 전좌는 t로 표시하고, 관련된 염색체들을 첫번째 괄호안에, 절단점을 두번째 괄호안에 기재한다. 백혈병의 경우 골수세포를 직접 처리하거나 검사를 위하여 1∼3일간 배양하고, 림프절이나 고형종양의 경우에는 분쇄하여 세포부유액을 얻은 후 바로 수획(harvest)하거나 단기배양을 한다. 세포들은 저장액처리, 고정 및, 염색과정을 거친다.

급성골수성백혈병

8;21 전좌

   8번과 21번 염색체간의 전좌[t(8;21)(q22;q22)]는 1973년에 처음으로 밝혀졌고, 성인 급성골수성백혈병의 약 12%에서 나타난다. t(8;21) 핵형은 소아 급성골수성백혈병에서 가장 흔한 이상이고, 핵형 이상을 보인 증례의 약 19%에서 보고되었다. 일반적으로 AML-M2 아형에 국한되어 나타나지만 일부 환자들은 AML-M4 아형으로 분류되기도 한다. t(8;21)에서 추가적인 염색체 결함은 75%에서 나타나는데 이 중 75%는 성염색체 소실로서 여자 환자에서는 약 40%, 남자 환자에서는 약 60%에서 발견된다. 이러한 성염색체 소실은 급성골수성백혈병의 다른 아형에서는 매우 드문 현상이다. t(8;21) 염색체 결함은 성인에서는 비교적 좋은 치료반응을 보이는 반면, 소아 환자들은 상대적으로 불량한 예후를 보인다는 보고는 있으나 다른 문헌에서는 연령이나 성 차이는 없다는 보고도 있다.

   t(8;21)에서 21번 염색체의 AML1 유전자와 8번 염색체의 ETO 유전자가 관여하는데 AML1 유전자 함유서열이 8q로 전좌된 결과 융합유전자(chimeric gene)와 mRNA가 생성된다. AML1 유전자는 core binding factor-α(CBFα)를 생성하고, CBFα는 CBFβ라는 단백과 융합하여 전사인자를 합성한다. 이 전사인자가 IL3, GMCSF, MPO의 정보를 갖고 있는 골수계 세포의 성장, 분화와 기능에 중요한 유전자 발현을 조절한다. t(8;21)을 갖는 세포에서 만들어진 AML1/ETO 융합단백은 이들 유전자와 융합은 할 수 있으나 유전자 발현을 활성화할 수는 없고, 남아있는 정상 CBFA/B 전사인자의 주된 억제인자로 작용한다.

15;17 전좌

   급성전골수구성백혈병(AML-M3)에 고유한 15번과 17번 염색체의 구조적 재배열은 1977년에 처음으로 밝혀졌다. 문헌에 보고된 급성전골수구성백혈병의 80%가 t(15;17)을 가지고 있으나, 일부 연구자들은 거의 100%에서 t(15;17)을 발견할 수 있다고 주장하였다. 17번 염색체에서 관련된 유전자는 RARA(retinoic acid receptor α) 유전자이고, 15번 염색체에서는 PML이다. 재배열된 15번 염색체에 PML 유전자의 5' 부위와 DNA 융합과 retinoic acid 반응부위를 포함하는 RARA 유전자의 대부분의 염기서열로 구성된 융합유전자가 위치한다. PML 단백은 다른 단백과 융합하여, 기능이 밝혀지지 않은 새로운 nuclear domain을 합성한다. all-trans-retinoic acid에 노출되면 PML-RARA 합성단백이 분비되어, retinoic acid 반응 유전자의 전사를 활성화 시키고, 그 결과로 급성전골수구성백혈병 세포의 분화가 일어난다. 융합유전자가 형성되어 있으므로 PCR 또는 FISH기법을 이용하면 환자의 진단과 추적검사에 바로 이용될 수 있다.

11q23 이상

   급성단구성백혈병(AML-M5)이 11q23의 전좌나 결실과 밀접하게 관련되어 있다는 사실을 Berger 등이 처음으로 발견하였고, 소아 AML-M5의 75%, 성인 AML-M5의 30%에서 이 이상이 발견된다. 11q23 이상중 t(9;11)(p22;q23)이 가장 흔한데 11q23 부위에 위치한 MLL 유전자가 관련되어 있다. MLLDrosophila thithorax의 산물과 유사한 zinc finger 부위, DNA- binding-AT hook, DNA methyltransferase 부위와 전사인자로 추정되는 물질의 유전정보를 가지고 있다. 추가로 MLL은 전사 활성화부위와 억제부위를 함유하고 있다. 모든 전좌에서, 전좌의 결과로 MLL 활성화부위는 소실되지만, DNA 융합부위와 억제부위는 갖고 있는 융합단백이 합성되고, 이에 의해 유전자 발현에 변화가 생긴다.

16번 염색체 이상

또 하나의 임상상과 세포유전학적 결과의 관련은 비정상 호염구증가증을 동반한 급성골수단구성백혈병(AML-M4Eo)에서 관찰된다. Arthur와 Bloomfield는 AML-M2 또는 골수의 호염구증가증(8∼54%)을 동반한 AML-M4와 함께 16번 염색체 결실이 있었던 5예를 보고하였다. 이와 관련된 내용이 Chicargo대학의 33명의 환자에서에서도 기술되었다. 이 환자들의 대부분은 M4 백혈병이 있었고, 양호한 경과를 보였다. 환자들은 모두 큰 불규칙적인 호산성의 과립을 가진 호염구(M4Eo)를 갖고 있었다. 27명의 환자들은 16번 염색체의 역위[inv(16)(p13q22)]를 보였고, 6명의 환자들은 t(16;16)(p13;q22)이 있었다. 호염구가 매우 특이한 형태를 보이므로, 병리의사가 골수흡인도말을 검경함으로 환자가 inv(16) 또는 t(16;16)을 보일 것을 정확히 예측할 수 있다. 16q22의 절단점은 AML1 유전자 산물과 융합하여 전사인자를 합성하는 단백의 유전정보를 갖고 있는 CBFB 유전자와 관련되어 있다 [AML1 유전자는 t(8;21)과 관련되어 있다]. CBFB 유전자와 16p에 있는 myosin 중쇄(heavy chain) 유전자가 융합하여 융합유전자가 형성된다.


치료 후 발생한 급성골수성백혈병과 골수이형성증후군(t-MDS/t-AML)

악성종양 또는 그 외의 질환에서 세포독성 약제 치료를 받은 환자의 지연성 합병증으로 골수이형성증후군이나 급성골수성백혈병이 발생할 수 있는 것으로 알려져 있다. t-MDS/t-AML의 골수세포에서는 특징적인 염색체 이상소견이 관찰되고, 이상소견은 흔히 치료에 사용된 세포독성약재의 종류와 관련이 있다 (예, alkylating agentimg2.gif 또는 topoisomerase Ⅱ inhibitor). 연구보고에 의하면 246명의 t-MDS/ t-AML 환자들 중 230명(94%)이 비정상 핵형을 갖고 있었고, 175명(71%)이 5번과 7번 염색체 중 하나 또는 모두에서 이상이 있었으며, 7%의 환자는 11q23 전좌(4%)나 21q23 전좌(3%)를 보였다. 반면 원발성 급성골수성백혈병에서 5번과 7번 염색체 중 하나 또는 모두에서 이상이 관찰된 경우는 단지 16%였다. 게다가 이들 환자들은 화학물질, 유기용제, 살충제 등의 환경 발암물질에 직업적으로 자주 노출된 기왕력이 있었다. 5번과 7번 염색체상의 결정적인 유전자는 알려져 있지 않다. 5q31 염색대내에 위치한 조혈계 성장인자의 유전자 관련연구는 많지만 결정적인 유전자는 밝혀지지 않았다.

최근 들어 topoisomerase Ⅱ inhibitor를 고용량으로 사용하는 경우가 늘어나면서 t-AML의 새로운 아형들이 늘어나고 있다. 이 경우의 백혈병은 alkylating agent가 원인인 것에 비해 조기에 발생하고(2년 ↔ 5년), 전백혈병 상태가 없으며, 흔히 11q23의 MLL 유전자 또는 21q22의 AML1 유전자 전좌와 관련되어 있다.

골수이형성증후군(Myelodysplastic Syndrome, MDS)

   골수이형성증후군 환자의 40∼70%에서 진단 당시 골수세포의 세포군의 염색체 이상이 검출된다. 빈도는 질환이 진행된 상태로 5번과 7번 염색체의 이상을 동반한 복잡성 핵형이 특징적인 RAEB과 RAEB in transformation에서 가장 높다. 흔한 염색체 변화는 +8, 15/del(5q), -7/del(7q)와 del(20q)로 신생 급성골수성백혈병과 유사한 반면, 신생 급성골수성백혈병에서 자주 일어나는 t(8;21)이나 t(15;17) 등의 전좌는 드물게 관찰된다. del(7q)나 del(20q)를 단독으로 가지고 있는 환자들은 양호한 경과를 보이고, 정상 핵형이나 다른 단독적인 이상이 있는 환자들은 중등도의 경과를 보이며, 복잡형 핵형(대부분 5번이나 7번 염색체 이상, 또는 두염색체 모두에 이상)의 환자들은 불량한 경과를 보인다. 비교적 양성인 경과를 보이며 del(5q)를 단독 이상으로 갖고 있다는 고령의 환자 집단(5q- 증후군)이 있다는 보고가 있다.

림프종


14;18 전좌

   14q32의 전좌는 림프구 종양의 가장 흔한 이상이고, 이 중 t(14;18)(q32;q21)은 림프종에서 가장 빈번한 이상이다. t(14;18)은 여포성림프종(folicullar lymphoma)에서 가장 자주(80%) 관찰되는 반면, t(8;14)은 소비균열세포림프종(small noncleaved cell lymphoma)에서 흔하다. 18번 염색체의 BCL2 유전자가 14q32의 ICH 유전자와 연결된다. 림프종 세포에서는 정상 유전자의 발현이 억제되고, 예정되어있는 세포 사멸을 차단하는 비정상적인 BCL2-ICH mRNA를 발현하게 된다. Bcl2-Ich 유전자를 가진 유전자를 변형시킨 쥐는 세포의 수명이 연장된 휴식기 B세포의 증식을 보인다.


림프종에서의 그 밖의 전좌

   비호즈킨림프종에서의 그 밖의 전좌로는 3q27 재배열과 t(2;4)가 있다. 3q27 부위의 전좌인 t(3;14) q27;q32), t(3;22)(q27;q11), t(2;3)(p12;q27)이 림프종 환자의 약 5%에서 발견되었고, 이 림프종들은 대형B세포림프종(large B-cell lymphoma)였다. 3q27 부위의 유전자는 BCL6로 Ig 유전자에 의해서 발현이 조절되는 전사인자의 유전정보를 갖고 있다. t(2;5)(p23;q35)는 Ki-1(CD30)+ 역형성대세포림프종(anaplastic large cell lymphoma)에서 높은 빈도로 관찰되고 있으나, t(2;5) (p23;q35) 재배열이 이종양에 국한된 것인지는 밝혀지지 않았다. 5q35에 위치한 핵의 인단백의 유전정보를 갖고 있는 NPM 유전자는, 2p23의 tyrosine kinase 단백의 정보를 갖고 있는 ALK 유전자와 융합한다.


만성림프구성백혈병

   B림프구가 단클론성으로 증식하는 종양인 만성림프구성백혈병은 전체 백혈병의 약 30%를 차지하는 가장 흔한 백혈병이다. 환자의 1/3은 정상 핵형을 보이고, 1/3의 검체에서는 중기 세포를 얻을 수 없으며, 1/3은 세포군의 이상을 보인다. 핵형 이상 중 +12가 약 30%, t(14q32)가 약 20%, del(13q)가 약 20%를 차지한다. FISH기법의 이용이 만성림프구성백혈병의 분석에 지대한 영향을 미쳤다. 12번 염색체의 동원체와 13q14에 대한 표지자를 사용함으로 과거 정상 또는 부적절검체의 결과였던 환자를 포함하여 약 30%의 환자가 12번 삼염색체(trisomy) 또는 del(13q)를 갖고 있음이 규명되었다. 이들 이상의 예후에 대한 보고들은 각기 일치하지 않는 결과를 보이고 있다.

   만성림프구성백혈병에서는 2가지 전좌가 밝혀져 있다. 이 중 한가지는 IGH(14q32)와 CCND1 (cyclin D1, 11q13) 유전자와 관련된 t(11;14)(q13;q32)이다. t(11;14)는 외투세포림프종(mantle zone lymphoma)의 30∼50%에서 발견된다. 두번째는 IGHBCL3와 관련된 t(14;19)(q32;q13)이다. BCL3는 IKB 군에 속하고, NFKB 군 단백의 억제인자의 역활을 하며, 조혈세포의 유전자들 특히 B 세포의 IGK를 활성화시키는 전사인자로 작용한다.

급성림프구성백혈병

   세포유전학적 변화와 면역표현형을 연관시켜 보면 반복적으로 나타나는 이상들은 급성림프구성백혈병의 특정 면역학적 아형들과 관련이 있다는 것을 알 수 있다. 핵형이 급성림프구성백혈병의 독립적인 예후인자라는 사실이 '제 3차 백혈병의 염색체에 대한 국제 워크삽' (Third Inter- national Workshop on Chromosomes in Leukemia)에서 처음으로 공표되었다.


img3.gif Ph-양성 급성림프구성백혈병

   t(9;22)는 급성림프구성백혈병에서 가장 흔한 재배열로 성인 급성림프구성백혈병의 약 30%, 소아 급성림프구성백혈병의 약 5%에서 나타난다. 이들 환자들은 높은 백혈구 수, pre-B cell ALL(또는 골수구 표지자를 동반한 B 세포), 불량한 경과를 보인다. 세포유전학적으로는 절단점은 만성골수성백혈병과 일치하나, Ph-양성 급성림프구성백혈병의 약 50%(일반적으로 소아환자)에서는 22번 염색체의 BCR 유전자의 절단점이 만성골수성백혈병에 비하여 원위부에 위치하고, 이들은 비정상적 크기의 BCR-ABL mRNA (7.0∼7,4 kb)와 단백(p185BCR-ABL)을 갖는다.

4;11 전좌

   t(4;11)을 동반한 급성백혈병은 전체 급성림프구성백혈병의 2∼6%를 차지하지만, 영아의 급성백혈병에서는 매우 빈번하게 나타나는 이상이다. t(4;11)은 1세 미만 영아의 급성림프구성백혈병의 약 30%에서 관찰된다. 이 전좌는 매우 높은 백혈구 수(중앙값, 156.5 × 109), L1 또는 L2 형태와 관련이 있다. 일부 예에서는 단아구와 림프아구가 혼재하는 아구의 이형적 분포(dimorphic population)가 관찰되고, 이런 경우 흔히 혼합계열 백혈병(mixed-lineage leukemia)으로 진단된다. t(4;11)을 동반한 급성백혈병은 불량한 경과와 관련이 있다. 추가적으로 영아의 급성림프구성백혈병에서의 불량한 예후는 11q23 이상의 높은 빈도(75%)에 의한 것으로 보인다. 급성골수성백혈병의 t(11q23)과 같이 11q23의 MLL 유전자가 관련되며, 4q21(AF4)의 유전자가 규명되었고 종양의 발달에 역활을 하는 것으로 보인다.

1;19 전좌img1.gif

   pre-B 표현형(세포질 Ig+, CALLA+)을 갖는 환자의 약 25%에서 t(1;19)(q21;p13)이 규명되었다. 19번 염색체에 위치한 유전자는 전사인자의 기능을 갖는 E2A이고, 1번 염색체에 위치한 유전자는 PBX1이라고 명명된 homeobox 유전자이다. 전좌의 결과로 5' 부위는 E2A, 3' 부위는 PBX1에서 얻어진 융합유전자가 합성된다. E2A의 DNA융합부위는 PBX1로 치환되고, 융합전사인자가 작용하는 유전자(target gene)를 변화시킨다. 융합유전자의 mRNA는 매우 일정한 서열을 보이고, RT-PCR로 검출할 수 있다.

과배수성(hyperdiploid) ALL

   상당수의 급성림프구성백혈병 환자에서 백혈병 세포는 많은 염색체들을 획득하는 특징을 보이고, 이들 중 소수에서는 구조적 이상도 일어난다. 염색체수의 범위는 51∼65개이고 55개에서 정점을 보인다. 과반수의 예에서 염색체의 획득을 보인고, 획득된 염색체는 4, 6, 10, 14, 17, 29, 21번과 X 염색체이다. 과배수성(50 이상)은 3∼7세의 연령, 10 × 109 미만의 백혈구 수, L1 아형, early pre-B 표현형과 함께 양호한 경과와 강한 연관성이 있다. 이 환자들은 그 밖의 세포유전학적 군에 비하여 가장 긴 생존기간을 보인다.

12;21 전좌

   최근에 소아의 B계열 급성림프구성백혈병의 많은 수(약 25%)에서 t(12;21)(p12;q22)이 규명되었다. 이 전좌는 12p12의 TEL 유전자(ETS 군 전사인자)와 21q22의 AML1 유전자를 융합시킨다. t(12;21)은 미묘한 세포유전학적 이상이고, RT-PCR이나 FISH를 이용하여 가장 우수하게 검출된다.

8;14 전좌

   1972년에 Manolov와 Manolova는 Burkitt 림프종의 세포의 14q에 추가적인 염색대(14q+)가 존재함을 발견하였다. 1976년에 Zech 등은 8번 염색체 중 하나의 장완 원위부가 일관되게 소실된 것을 주목하였고, 소실된 부위가 14q로 전좌[t(8;14)(q24;q32)]되었다고 제안하였다. t(8;14)는 EBV(Ebstein-Barr-virus) 음성인(풍토병이 아닌) 아메리카, 유럽, 일본에서의 Burkitt 종에서도 관찰되었다. 이 이상은 Burkitt 림프종에 매우 특징적이지만 미만성대세포림프종(diffuse large cell lymphoma)에서도 나타날 수 있다. 8q24의 절단과 관련이 있는 또 다른 두가지 전좌가 있다. 한가지 변형된 전좌에서는 2번 염색체 단완의 절단[t(2;8)(p12;q24)]이 일어나고, 다른 하나에서는 22번 염색체의 22q11 염색대의 절단이 일어난다. 3가지 전좌 모두 B세포-급성림프구성백혈병에서도 나타난다. 8q24에 위치한 MYC 암유전자는 전사인자의 정보를 갖고 있다. Ig 유전자들(중쇄, κ, λ경쇄 유전자)은 14q32, 2p12, 22q11의 절단점에 위치하고 있다. 이들 전좌의 졀과로 MYC 유전자와 Ig 유전자 중의 하나가 연결되고, MYC 유전자 발현의 비정상적인 조절이 생긴다.


T-세포 질환

   T-세포 종양에서 많은 수의 염색체 이상이 알려져 있다. 재배열은 Ig 유전자좌(gene loci)의 재배열이 일어나는 B-세포 종양과 유사하게, T-세포 종양의 재배열은 TCR α-chain과 Δ-chain의 유전자(TCRA, TCRD) 부위인 14번 염색체의 q11 염색대에서 자주 일어나고, 이보다 낮은 빈도로 7q34-35의 TCR β-chain 유전자(TCRB)와 7p15의 TCR γ-chain 유전자(TCRG)에서 일어난다. 몇가지 예외를 제외하고는, 융합 염색체의 관련된 유전자는 전사인자의 정보를 담고 있고, 전사인자의 발현은 재배열의 결과로 다양한 조직에서 조절되지 않거나 활성화된다.

   TAL1 유전자가 중요하고, 전좌와 결실 모두와 관련되어 있다. TAL1은 조혈계 선조세포에 발현되고, LYL1TAL2를 포함하는 전사인자의 helix-loop-helix 군에 속한다. TAL1TCRD가 관련된 t(1;14)(p34;q11)은 T-세포 급성림프구성백혈병 환자의 5%에서 관찰된다. TAL1의 5' 부위의 92kb 결실이 T-세포 ALL 환자의 25%에서 관찰된다. 이 두가지 이상의 결과는 TAL1의 5' 부위 조절서열의 제거와 T 세포에서의 이상발현이다. 7q34의 TCRBTAL1과의 전좌에 관여한다.

TABLE 5-1. Functional Classification of Transforming Genes at Translocation Junctions

 

Gene

Location

Translocation

Consequence

Disease

SRC FAMILY (TYR PROTEIN KINASES)

ABL

9q34

t(9;22)

Fusion protein

CML/ALL

LCK

1p34

t(1;7)

Deregulated expression

T-ALL

SERINE PROTEIN KINASE

BCR*

22q11

t(9;22)

Fusion protein

CML/ALL

CELL SURFACE RECEPTOR

TAN1*

9q34

t(7;9)

Deregulated expression

T-ALL

GROWRH FACTOR

IL3

5q31

t(5;14)

Deregulated expression

Pre-B-ALL

INNER MITOCHONDRIAL MEMBRANE PROTEIN

BCL2*

18q21

t(14;18)

Deregulated expression

NHL

TRANSCRIPTOINAL REGULATING FACTORS

BCL3*

19q13

t(14;19)

Deregulated expression

B-CLL

LYT10

10q24

t(10;14)

Deregulated expression

B-NHL

PBX1*

1q23

t(1;19)

Fusion protein

Pre-B-ALL

E2A

19p13

t(1;19)

Fusion protein

Pre-B-ALL

CAN*

9q34

t(6;9)

Fusion protein

AML

HOX11*

10q24

t(10;14)/t(7;10)

Deregulated expression

T-ALL

LYL1*

19p13

t(7;19)

Deregulated expression

T-ALL

MYC

8q24

t(8;14)

Deregulated expression

B-ALL/T-ALL

PML*

15q22

t(15;17)

Fusion protein

APL

RARA

17q12

t(15;17)

Fusion protein

APL

TAL1(SCL)*

1p34

t(1;14)

Deregulated expression

T-ALL

TAL2*

9q32

t(7;9)

Deregulated expression

T-ALL

RBTN1(TTG1)*

11p15

t(11;14)

Deregulated expression

T-ALL

RBTN2*

11p13

t(11;14)

Deregulated expression

T-ALL


* Gene first identified by cloning breakpoints.

+ Partial list of transcriptioon factors.

CML, chronic myelogenous leukemia; AML. acute myeloblastic leukemia; NHL, non-Hodgkin's

lymphoma; CLL, chronic lymphocytic leukemia; APL, acute promyelocytic leukemia.

 

TABLE 5-2. Reccuring Chromosomal Abnormalities in Malignant Myeloid Disease.

 

Disease

Chromosomal Abnormality

Percentage of Pateints

CML

t(9;22) (q34;q11)

100

CML blast phase

t(9;22) (q34;q11) with +8, +Ph, +19 or i(17)(10)

70

AML-M2

t(8;21) (q22;q22)

18

APL-M3, M3V

t(15;17) (q22;q11-12)

80-100

AMMoL-M4Eo

inv(16) (p13q22) or t(16;16) (p13;q22)

100 (25 of M4)

AMoL-M4 or M5

t(1;11) (q21;q23)

t(2;11) (p21;q23)

t(6;11) (q27;q23)

t(10;11) (p11-15;q23)

ins(10;11) (p11;q23q24)

t(11;17) (q23;q25)

t(11;19) (q23;p13.1)

t(11q13 or q23), del(11)(q23)

35 [all t(11q23)]

AMoL-M5

t(9;11) (p22;q23), t(11q13 or q23)

30

AML

+8

-7 or del(7q)

-5 or del(5q)

t(6;9) (p23;q34)

t(3;3) (q21;q26) or inv(3) (q21q26)

del (20q)

t(12p) or del (12p)

13

10

6

2

2

5

2

Therapy related AML

-7 or del (7q) and/or -5 or del (5q)

der (1;7) (q10;p10)

t(3;21) (q26;q22)

der(5)t(5;7) (q11;p11)

t(9;11) (p22;q23)

75

2

1

<1

<1

CMMoL

t(5;12) (q33;p13)

2-5


TABLE 5-3. Chracteristic of Different Cytogenetic Subsets of Therapy-Related Acute Myeloblastic leukemia

 


-5/del(5q), -7/del(7q)

t(11q23), t(21q22)

Treatment

Alkylating agents

Topoisomerase Ⅱ inhibitor*

Age

Older patients

Younger pateints

Latency period

≥5 y

1-2 y

Preceding myelodysplastic syndromes

Yes

No

Trilineage dysplasia

Yes

No

Response

Poor

Favorable

* Can be admisistered with alkylating agents or cisplatin.

 

TABLE 5-4. Cytogenetic-Immunophenotypic Correlation: Malignant B-Lymphoid Diseases

 

Phenotype

Rearrangement

Involved Genes


ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA

B-leneage

t(12;21) (p12;q22)

TEL

AML1

Early B-precursor

t(4;11) (q1;q23)

AF4

MLL

Pre-B, B

t(9;22) (q34;q11)

t(1;19) (q23;p13)

ABL

PBX1

BCR

E2A

Pre-B

t(5;14) (q31;q32)

IL3

IGH

B (SIg+)

t(8;14) (q24;q32)

MYC

IGH

BL and NHL

t(2;8) (p11-12;q24)

t(8;22) (q24;q11)

IGK

MYC/PVT1

MYC/PVT1

IGL


CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA


t(11;14) (q13;q32)

t(14;19) (q32;q13)

t(2;14) (p13;q32)

t(18;22) (q21;q11)

+12

del(13q)

 

IGH

IGH

BCL2

CCND1

BCL3

BCL2

NON-HODKIN'S LYMPHOMA

 

Follicular

t(14;18) (q32;q21)

t(11;14) (q13;q32)

IGH

CCND1

BCL2

IGH

Mantle zone

t(11;14) (q13;q32)

IGH

CCND1

Large cell

t(3;14) (q27;q32)

t(3;22) (q27;q11)

BCL6

BCL6

IGH

IGL

 

TABLE 5-5. Cytogenietic-Immunophenotypic Correlation

: Malignant T-Lymphoid Diseases

 

 

Phenotype and Rearrangement

Involved Genes

ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA*

t(8;14) (q24;q11)

inv(14) (q11;q32.3)

inv(14) (q11;q32.1)/t(14;14) (q11;q32)

t(10;14) (q24;q11)

t(1;14) (p32;q11)

t(1;14) (p34;q11)

t(11;14) (p15;q11)

t(11;14) (p13;q11)

t(7;9) (q35;q32)

t(7;9) (q35;q34)

t(7;10) (q34;q34)

t(7;14) (p15;q11)

del (9p), t(9p)+

MYC

TCRA

TCRA

HOX11

TAL1 (SCL)

LCK

RBTN1 (TTG)

RBTN2

TCRB

TCRB

TCRB

TCRA

IGH

TCL1

TCRD

TCRD

TCRD

TCRD

TCRD

TAL2

TAN1

HOX11


KI-1-POSITIVE LYMPHOMA

t(2;5) (p23;q35)

ALK

NPM

* Many of these recurring abnormalities are also observed in T-cell lymphomas.

+ Also seen in B-cell ALL and myeloid leukemia.

McGraw-Hill, 1990)