Actions of Activated Protein C in Modulating the Systemic Inflammatory, Procoagulant, and Fibrinolytic Host Responses to Infection

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    Figure 1: Proposed Actions of Activated Protein C in Modulating the Systemic Inflammatory, Procoagulant, and Fibrinolytic Host Responses to Infection.

세균감염에 대한 염증 및 응고계의 숙주반응은 복잡하게 얽혀있다. 감염원과 TNF- alpha, IL-6, IL-1은 단구와 내피세포를 자극하여 조직인자(tissue factor)를 분비하도록 하고, 혈액응고계도 활성화시킨다. 조직인자의 출현으로 thrombin섬유소 응괴(fibrin clot)가 형성된다. 염증성 반응에서 사이토카인과 트롬빈은 혈소판과 내피세포로 하여금 plasminogen-activator inhibitor-1 (PAI-1)를 분비촉진하여 섬유소 용해능을 억제한다. PAI-1는 강력한  플라즈미노겐 활성 억제제이다. 뿐만 아니라 응고전 단계의 트롬빈은 thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor (TAFI)을 활성화하여 여러 단계의 염증반응계에서 관여하고 더 나아가서는 섬유소 용해계 억제작용을 나타낼 수 있다.

Protein C는 thrombomodulin이 결합된 트롬빈에 의한 영향으로 serine protease인 activated protein C (APC)로 변화한다. 내피세포의 손상은 결과적으로 thrombomodulin의 감소로 이어진다. 숙주에서의 감염에 대한 최종결과는 광범위한 혈관내피계 손상, 미세혈관의 혈전증, 허혈증, 다장기 기능이상 등이 초래되며 사망으로 이어질 수 있다. APC는 감염에 대한 전신성 반응이 진행하는 동안 다양한 방법으로 관여한다. 응고인자 Va과 VIIIa을 불활성화하여 항트롬빈 효과를 초래하고, 트롬빈 농도가 감소하면 트롬빈에 의해 일어나는 염증 및, 응고반응, 섬유소용해능 모두가 감소하게 될 것이다. 

연구결과에 의하면 APC는 염증성 사이토카인 즉, 단구에 의해 생성되는TNF-(alpha), IL-1, IL-6의 생성을 억제함으로서 항염증 효과를 나타낸다. 또한 APC는 selectin과 결합함으로서 손상된 내피세포 위에서 단구와 중성구의 운동(rolling)이 억제되어 항염증 효과를 보인다고 설명할 수 있다. Activated protein C의 혈액응고계에 대한 역할로는 PAI-1 억제효과에 따라 간접적인 섬유소용해능의 증가를 초래한다.

 

    Figure 2: Selected Mechanisms Responsible for Injury to the Microcirculation in Severe Sepsis and Mechanisms Responsible for the Benefit of Recombinant Activated Protein C.

 

세균의 내독소 및 외독소는 단구로 하여금 TNF-alpha, IL-1(beta) 생성을 유도한다. 이러한 사이토카인과 세균독소는 내피세포의 부착분자인 즉 활성중성구를 끌어모으는 E-selectin, P-selectin 생성을 증강시키고, 활성중성구는 protease와 다른 염증반응전 산물을 분비하여 혈관손상을 매개하는데 중요한 역할을 하게 된다. 

TNF (alpha), IL-1(beta) 및 세균독소는 여러종류의 세포들로부터 조직인자를 분비하도록 함으로써 응고기전을 활성화시킨다. 조직인자는 순환 항응고인자인 APC, ATIII 농도를 낮추어 과도한 트롬빈을 생성하게 한다. 따라서 TNF-alpha는 APC에 필요한 thrombomodulin의 내피세포계 발현을 저하시켜 부분적으로 APC의 혈중농도를 낮춘다. 그 결과 섬유소가 과도하게 생성되며, 섬유소 분해산물(FDP)로 전환되는 정상 응고기전이 고농도의 PAI-1로 인해 장애를 받는다. 그 결과 조식의 허혈증, 미세혈전증, 조직내 산소결핍이 오게 된다.

아랫쪽은 재조합 APC의 항염증성 효과를 보여주는 그림인데, 단구의 TNF-alpha 생성억제, 내피세포에서의 E-selectin 발현감소에 따른 중성구 활성화 및 부착능을 감소이다. 뿐만 아니라 재조합 APC는 응고인자 Va, VIIIa 저해에 따른 트롬빈 형성의 억제작용과 PAI-1 농도 감소에 의한 정상 피브린용해능 회복이란 현상이 나타난다. 그 결과 피브린과 염증성 분해산물의 제거, 미세혈관의 혈류량 회복, 조직내 산소공급 증강이란 결과를 가져온다.

 

References

[정리:  2001.03.01]