Human Science  Vol. 18, No.8, August, 1994


=Abstract=

A Case of Congenital Dyserythropoietic Anemia Type I

Jin Keun Park,M.D., Ki Sik Min,M.D., Jong Wan Kim,M.D., Kwang Nam Kim,M.D.,

Ki Yang Ryoo,M.D. and Chan Jung Park,M.D.*, Hyoun Chan Cho,M.D.*

 

Department of Pediatrics and Clinical Pathology*,College of Medicine, Hallym University

Congenital dyserythropoietic anemia(CDA) is a group of rare familial disorders in which ineffective erythropoiesis are associated with binuclearity or multinuclearity of erythropoietic marrow cells. Three major types of CDA have been identified by morphology. Type I is characterized by macrocytic anemia.In type Ⅱ CDA red cells are normal size. In type Ⅲ CDA red cells are macrocytic, and the marrow is crammed with huge erythroblasts.A rare variant form, type Ⅳ,has been segregated from type Ⅱ because of a negative acid-serum test. The authors report a case of congenital dyserythropoietic anemia type Ⅰ in a 10-day-old male newborn whose bone marrow showed erythroid hyperplasia with multinucleated erythroblasts. A brief review of referential literature was made.

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Key Words:Congenital dyserythropoietic anemia

 


 

人間科學: 第18卷 第8號

 

선천성 적혈구이형성 빈혈 I형

 

한림대학교 의과대학 소아과학교실, 임상병리학교실

박진근,민기식,김종완,김광남,유기양,박찬정*,조현찬*

 

서 론

 

   선천성 적혈구 이형성 빈혈(congenital dyserythropoietic anemia,이하 CDA라 함)은 드문 유전성 질환으로 골수에서의 비효율적인 적혈구조혈, 적아세포의 이상 형태를 특징으로 하며, 종종 반복적인 수혈로 인한 이차적인 혈색소증이 발생한다1.1951년 Wolff와 von Hope2가 처음 기술한 이래 여러가지 이름으로 보고되어 왔으며, 1967년 Heimpel과 Wendt3가 처음으로 CDA라 기술한 이래 최근에는 현미경적 소견에 따라 4가지로 분류한다. 저자들은 빈혈과 황달로 입원한 10일된 환아의 골수 및 혈청검사상 CDA I 형으로 진단된 1례를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

 

증 례

 

환 아: 김○○애기, 10일, 남아

주 소: 창백

출생력: 환아는 셋째 아이로 재태연령 36+4주,출생체중 2.4kg으로 제왕절개 분만되었다.

가족력: 양친 모두 건강하며 둘째아이가 신경아세포종으로 사망한 것 외에는 특이할만한 질병은 없었다.

현병력: 환아는 출생당시 잘 울고 외형적인 이상은 없었으나 약간 창백한 소견을 보였다.생후 3일째부터 황 달이 발생하였고 이후 점차 빈혀이 심해져 본원으로 전원되었다.

 

이학적 소견: 입원당시 체온 36.3℃, 맥박수 154회/분, 호흡수 48회/분, 체중 2.28kg(3percentile 미만)이 었고, 창백하면서 경한 황달이 있었다. 잘 울고 활동력은 비교적 좋았으며 대천문의 팽대는 없었다. 흉부 소 견상 호흡시 흉벽 함몰이 있었고 호흡음이 약간 거칠었으나 심음은 정상이었다.간과 비장의 종대는 없었으며 사지에 출혈의 증거나 청색증은 없었다.

 

검사소견: 입원당시 말초혈액 검사상 혈색소 10.0g/dL, 적혈구 용적치 30%, 적혈구 수 3,110,000/mm3, 적혈구 평균용적(MCV) 95ㄍm3(fL), 적혈구 평균 혈색소(MCH) 32pg,적혈구 평균 혈색소농도(MCHC) 34g/dL이었다. 백혈구 수는 14,100/mm3 (엽성호중구 1%, 호중구 48%,림프구 47%, 단핵구 1%, 호산구 3%)였고, 혈소판 수 682,000/mm3,망상적혈구 2.0%,적혈구 침강속도 12mm/hr였다. 말초혈액 도말검사에서 적혈구 크기는 정상, 정염성이었으나 정적아구가 보였으며 다염색성 및 분열적혈구, stomatocyte, 구상적혈구 등이 나타나는 적혈구 부동증이 있었다.(Fig. 1) Coombs 검사는 음성이었으며 Han's 검사 및 sucrose hemolysis 검사도 음성이었다. 혈청 생화학 검사상 calcium 9.3mg/dL,phosphorus 5.5mg/dL였고, 혈당은 42mg/dL로 감소되어 있었으나, 요산, 콜레스테롤, 총단백, 알부민, BUN, creatinine, 전해질 등은 정상범위였다. 혈청 총빌리루빈은 5.3mg/dL(직접 빌리루빈 1.2mg/dL)로 약간 증가되어 있었고 alkaline phosphatase는 408 IU/L로 증가되어 있었다. 입원 당시의 혈액 가스검사상 pH 7.294, pCO2 44.5 mmHg, pO2 24.3 mmHg, base excess -4.8 mEq/L, HCO3- 21.5 mEq/L, 산소포화도 37.3%로 즉시 산소 투여를 시작하였으나 입원 기간 중 산소분압 및 산소포화도에 특이한 변화는 없었다. VDRL, TORCH검사,및 C-reactive protein도 모두 음성이었다. 대소변에서 혈액은 검출되지 않았으나 위액의 잠혈반응은 양성이었다. 흉부 X선 검사상 양측 폐문에서 침윤성 음영이 보여 부종폐증 또는 흡인성 폐렴이 의심되었는데 이 소견은 일주일간 지속되다가 호전되었으나, 일주일 후 다시 우측 폐문주위에 침윤성 음영이 나타났다. 뇌초음파에서 출혈등의 이상소견은 없었고 심에코도에서는 심실중격의 비후 이외에 특별한 구조적 이상은 없었다. 골수검사상 심하게 적혈구계열의 세포가 증가되어 있었으며(myeloid:erythroid ratio=1:6.5), 거대 적아세포(Fig.2), 다핵 적아세포(Fig.3), 다핵 적아세포내의 핵간교(Fig.4) 등을 볼 수 있었고, 철염색상 철아구(sideroblast)가 전체 적아세포의 42%까지 증가되었다(Fig.5).

 

입원경과: 환아는 집중 치료를 받던 중 입원 10일째에 혈색소치가 8.9g/dL,적혈구 용적치 28%로 빈혈이 악화되어 수혈을 하였고,15일째 서맥 및 호흡곤란이 나타나 기관내 삽관 및 심폐소생술을 시행하였으나 16일째 사망하였다.

 

 

고 안

 

   선천성 적혈구이형성 빈혈(congenital dyserythropoietic anemia, CDA)은 비효율적인 적혈구 조혈과 중등도 또는 심한 빈혈을 특징으로 하는 드문 유전성 진환군이다1.Wolff와 von Hope2가 1951년 "familial erythroid multinuclearity"라고 처음으로 기술하였고,1960년대 초에는 "hereditary benign erythroreticulosis"4, "erythroblastic endopolyploidy"5, "hemolytic anemia with multinucleated normoblasts"6, "ineffective erythropoiesis with morphologically abnormal erythroblasts and unconjugated hyperbilirubinemia"7, "constitutional anemia with abnormality of nuclea division of erythroblasts"8등 이 병의 특징을 잘 나타내주는 여러가지 병명으로 보고되었다. 그후 1967년 Heimpel과 Wendt3가 처음으로 "congenital dyserythropoietic anemia"라는 용어를 사용하였고, Crookston등9은 п형과 연관된 혈청학적 이상을 밝혀 내었으며, Lewis와 Frisch10는 CDA의 미세구조를 기술하였다.

   CDA는 현미경적, 혈청검사 소견에 따라 네가지로 분류하는데(Table 1)1, 경우에 따라서는 이들 형태간의 중복및 변형이 있어 분류가 어려운 경우도 있다8,10,11. I형은 대적혈구증다증, 거대적아구 변화 및 빈번한 핵간 염색질교(internuclear chromatin bridge)를 특징으로하고, II형은 HEMPAS(hereditary erythroblastic multinucl earity with positive acid-serum test)라고도 하는데 2핵 또는 다핵 적아세포증, 다극성 세포분열, 핵 붕괴 및 적혈구에 대한 빈정상적 항원의 존재를 특징으로 한다. III형은 핵이 12개까지도 나타나는 다핵 적아세포, 거대적아구 및 대적혈구증다증이 특징이며, Ⅳ형은 형태학적으로 Ⅱ형과 유사하나 Ⅱ형에 있는 혈청학적 이상은 없다1. 현재까지 보고된 증례의 대부분은 Ⅱ형(60∼65%)이며, Ⅰ형(15%), Ⅲ형(15∼20%), Ⅳ형(5%)이다1. 국내에서는 1985년 박 등12,1990년 나 등13이 분류가 명확하지 않은 1례씩을 보고한 후 1992년 제 42차 대한 소아과학회 추계 학술대회에서 본 증례를 포함하여 Ⅰ형 2례 및 Ⅱ형 1례가 보고되었다15,16. 본 증례에서는 골수검사상 거대적아구증, 다핵적아구 및 핵간 염색질교의 출현과 혈청검사에서 Ham 검사가 음성이었고 출현시기가 출생직후인 것으로 보아 Ⅰ형에 합당한 소견이었다.

 

Fig. 1. Peripheral blood smear showed macrocyticred blood cells (normal for age), anisocytosis, mild polychromasia and poikilocytosis (spherocytes, stomatocytes, schistocytes) and normoblasts(27/100 WBC). (Wright stain, × 1000)
Fig. 2. Bone marrow aspiration showed binucleated

Fig. 3. Bone marrow aspiration showed erythroid megaloblast (arrow). (Wright stain, ×1000) hyperplasia and multinucleated erythroblasts (arrow). (Wright stain, ×1000)

Fig. 4. Bone marrow aspiration showed internuclear

Fig. 5.Bone marrow aspiration showed increased chromatin bridge of erythroblast (arrow). sideroblasts; 42% of erythroblasts. (Wright stain, ×1000) (Iron stain, ×1000)

 

 

Table 1. Characteristics of congenital dyserythropoietic anemias

 

 

   Type I     

ype II(HEMPAS)      

 Type III  

Type IV

Incidence (%)

16

62

17

5

Inheritance

AR

AR

AD

AD(?)

Age at diagnosis

Birth to 32 yrs

Birth to 30 yrs

2 months to 72 yrs

2 months to 72 yrs

  RBC Morphology

Macrocytosis

anisopoikilocyt-

 osis,shistocytosis

Anisopoikilocytosis,

 anisochromasia,

 shistocytosis   

Macrocytosis

Normocytic normo-

chromic or aniso-

   poikilocytosis

Marrow erythroid features

Megaloblastoid  changes  

Binuclearity,multi- 

nuclearty,Gaucher-like RE cells

Gigantoblasts,multi-

nuclearity(12- nuclei)

Multinuclearity

(29∼36%)

Electron microscopy

Nonspecific  

cytoplasmic

 Nonspecific,"double"   membrane

 Nonspecific  

Nonspecific,"double" membrane

Serologic tests

 

 

 

 

 Acid hemolysis

Negative

Positive

Negative

Negative

 Anti-I agglutination

Normal

Positive

Positive

Normal

 Anti-ⅰagglutination

Normal

Positive

Positive

Normal

 

 

   이 질환의 근본적인 원인은 명확하게 밝혀져 있지 않지만 일부 생화학적 변화, 핵막 또는 세포질막의 결손등이 보고되었다. 초기 적혈구계 전구세포, 적아구와 호염기성 정적아구의 증식과 핵구조는 정상이나, 다염성 정적아구 단계와 정염성 정적아구 단계에서는 세포 사망이 증가하고 DNA의 양이 감소한다17. 전자현미경적 소견은 DNA와 RNA의 수송 및 polyribosome의 생성에 필수적인 핵막과 porecomplex에 많은 이상이 발견된다10,18. II형에서는 적혈구에 "HEMPAS항원"의 존재로 알 수 있는 세포질막의 결손으로 정상 혈청의 33%에서 존재하는 항 HEMPAS 항체 IgM에 대한 감수성 증가 및 C4와의 결합이 증가한다9,19. 그 외에 CDA에만 나타나는 특이한 소견은 아니지만 anti-i에 대한 응집의 증가, 사립체내 철의 증가, 세포질내의 자가 식작용 공포(autophagocytic vacuoles)의 존재20 및 적혈구내의 지방의 증가21가 보고되고 있다. 유전 양상은 I형과 II형은 상염색체 열성,III형은 상염색체 우성으로 유전되며, IV형은 확실하지 않다1.

   CDA의 발병시기와 임상증상의 정도는 다양하여 본 증례처럼 출생 직후 증상이 나타나는 경우도 있지만 대부분의 경우는 10대 이후에 나타난다.간헐적 황달, 경증이나 중등도의 빈혈, 간비장 종대, 담석증 등이 자주 나타나지만 CDA의 특이한 소견은 아니며 성인에서는 혈척 침착증 및 혈색소증이 보고되기도 한다1. 일반적인 검사 소견으로는 빈혈의 정도에 비해 낮은 망상 적혈구 수, 간접 빌리루빈의 상승, urobilinogen의 증가 등이 나타나며 철의 청소율이 증가하고 혈청 철은 정상이거나 증가하며 철 포화도는 증가되어 있다. 말초혈액 검사상 대적혈구 증가증(macrocytosis)이 I형과 III형에서 특징적이나 적혈구 부동증, 변형적혈구증다증, 분열적혈구, 파편세포, 다염색증 및 적혈구내 호염기성 반점(basophilic stippling) 등도 나타난다1.적혈구의 생존기간은 정상에서 중등도의 감소까지 다양하며22 골수검사상 현저한 적혈구계 세포의 증식, 2핵 또는 다핵적아세포 및 핵간교가 특징적이며 전자현미경 소견상 핵 및 세포질의 구조이상이 나타나기도 한다23. 진단이 불확실한 경우에 전자현미경이 확진하는데 도움을 주기도 한다24.

   감별해야 할 질환으로는 발작성야간혈색소뇨증(paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, PNH)이 있는데 CDA의 II형에서는 Ham 검사가 양성이면서 sucrose hemolysis 검사가 음성인 것이 감별점이며, II와 III형에서는 anti-i 항체에 의한 적혈구 용혈, 응집반응이 나타난다1. 이 외에 감별해야 할 질환으로는 재생불량성빈혈, 백혈병, 적백혈병, 골수경화증 등의 골수부전에 의한 빈혈들, 비타민 B12나 엽산 결핍 등의 핵단백질 결손에 의한 빈혈들 및 thalassemia, 철결핍성빈혈, 철아구성빈혈(sideroblastic anemia), 납중독, 감염 등의 heme 또는 globin 합성 장애에 의한 빈혈 등이 있다1.

   대부분의 환아는 수혈에 의존하지 않고 건강하게 살아가는데 심한 빈혈로 반복 수혈이 필요한 경우 비장적출술이 도움이 되기도 한다22. 담석증이나 간기능의 저하 때문에 담낭 수술이 필요한 경우도 있으며, 엽산, 비타민 B12, 비타민 B6, 비타민 E, 부신피질 호르몬 등의 조혈제는 치료에 도움이 되지 않고, 계속적인 수혈때문에 혈철 침착증이 발생하며 deferoxamine을 이용한 치료가 도움이 되기도 한다25. 이 질환 자체로 사망하는 경우는 매우 드물다. 또한 향후 이 병의 근본 원인을 밝혀 치료에 도움을 주기 위하여는 고분해능을 가진 전자현미경을 이용한 핵, 세포질, 막 등의 형태학적 변화에 대한 연구가 중요하리라 생각한다.

 

 

결 론

 

저자들은 생후 10달된 남아에서 말초혈액검사, 혈청검사 및 골수검사상 선천성 적혈구이형성 빈혈 I형의 소견을 보인 환자를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.

 

 

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