유전질환의 분자진단검사

 

 

단일유전자 질환

    Methylene tetrahydrofolate reductase mutation (MTHFR) : MTHFR는 homocystein이 methion으로 변환되는 반응 중 5-methylenetetrahydrofolate의 합성에 관여하는 효소로서, 이 효소의 결핍시 hyperhomocysteinemia와 hypomethionemia가 발생하고 신경계와 혈관계 증상을 나타낸다. 발병 유전자는 염색체 1p36.3에 위치하며, 상염색체 열성유전을 하고, 흔한 돌연변이는 cDNA의 677번째 염기 C가 T로 치환되어 alanine이 valine으로 바뀌는 돌연변이이다.

     

    Wilson disease (WD) : Wilson병은 구리 수송에 관여하는 효소인 copper transporting P-type ATPase (ATP7B) 유전자의 결손에 의해 야기되는 질환으로, 담관막을 통한 구리의 이동이 방해되므로 간, 뇌, 신장, 각막 조직에 구리가 축적되어 간경변을 비롯한 여러 가지 증상을 유발한다. Wilson병은 상염색체 열성유전이며 30,000명당 1명의 빈도를 나타난다. ATP7B 유전자는 염색체 13q14.3에 위치하고 22개의 exon으로 구성되어 있으며, 한국인 Wilson병 환자의 경우 R778L (30%), A874V(15%), N1270S(15%) 세가지 점돌연변이가 약 60%를 차지한다.

     

    Achondroplasia

    Citrullinemia

    Congenital adrenal hyperplasia (CAH)

    Glycogen storage disease Ia (von Gierke disease)

    Hemochromatosis

    Lesch-Nyhan syndrome

    Medium chain acyl-CoA-dehydrogenase deficiency (MCAD)

    Ornithine transcarbamylase deficienty (OTCD)

    Unknown mutation detection in rare genetic disorders

 

    • PTPS deficiency (6-Pyruvoyltetrahydropterin synthase deficiency) - atypical PKU
    • Apert syndrome (Craniosynostosis)
    • Pfeiffer syndrome (Craniosynostosis)
    • Fanconi-Bickel syndrome (FBS -Glucose transporter 2 (GLUT2) deficiency)
    • Early onset-torsion Dystonia (DYT1 deficiency)

 

 삼핵산 반복증가 질환

     

    Fragile-X 증후군 : Fragile X 증후군은 유전성 정신지체의 가장 흔한 질환이며, 남아 500 명중 1명, 여아 2,000명중 1명의 빈도이다. 대부분의 남자 환자는 큰 귀와 두드러진 턱, 사춘기 이후 큰 고환이 특징적이다. Fragile X 증후군은 X  염색체 우성 유전양식을 나타나지만 약 30%의 약한 정신지체를 보이는 여성 보인자와 약 20%의 증세를 보이지 않는 돌연변이 보인 남성(normal transmitting male)들이 있어 비전형적인 특징도 나타난다. Fragile X 증후군은 FMR-1 유전자 상의 불안정한 삼핵산 반복서열 CGG의 증폭에 의한다. 정상인의 경우 6-52개의 반복수를 보이나, Fragile X 증후군 환자는 200개 이상의 비교적 큰 반복수를 가지며, 보인여성이나 NTM의 경우 60-200개의 반복수를 가진다.

     

    Spinobulbar muscular atrophy (SBMA or Kennedy disease) : SBMA는 남자 50,000명중 1명의 빈도로 성인에서 발병하는 X 염색체 열성유전의 신경퇴행성 질환이다. 뇌간에 있는 운동신경총(motor neuron)의 상실로 인해 발병하며, 진행성 근약화증, 위축증, 그리고 여성형 유방과 성기능의 약화도 올 수 있다. 이 질환은 염색체 Xq11-12에 존재하는 안드로젠 수용체(androgen receptor) 유전자의 CAG 삼핵산반복서열의 불안정한 증폭에 의한다. 정상인의 경우 11-33개의 반복수를 가지는 반면, 환자는 38-66개 이상의 반복수를 가진다.

     

    Dentatorubral Pallidoluysian atrophy (DRPLA)

    Friedreich ataxia (FRDA)

    Huntington's disease (HD)

    Myotonic dystrophy (DM)

    Spinocerebellar ataxia type 1, 2, 3, 6, 7

     

유전성 신경근육 질환

    Duchenne/Becker muscular dystrophy : DMD는 muscular dystrophy의 가장 흔한 원인 질환으로서, 남아 3,500명중 1명의 빈도이다. BMD는 DMD와 동일한 유전자의 이상에 의한 질환이지만 DMD에 비해 증상이 가볍다. 이 질환의 발병 유전자인 dystrophin 유전자가 1987년에 클론되었고, PCR 이나 Southern 분석 결과, 환자의 약 67%에서 결실이나 중복 등의 구조적 이상이 존재한다. 여성 보인자의 경우 Southern 분석이나 dencitometric 분석을 이용하여 이 유전자의 돌연변이에 대한 보인 여부를 알 수 있다.

     

    뇌근육위축증(spinal muscular atrophy, SMA) : SMA는 Duchenne muscular dystrophy와 함께 가장 흔한 신경근육질환의 하나로 신생아 10,000명당 1명의 빈도를 가지는 질환이다. SMA의 약 95%는 활성유전자로서 5번 염색체의 장완 말단에 위치하는 SMN-T (telomeric survival motor neuron) 유전자의 결실 돌연변이 때문에 발생한다. Type I SMA의 약 65%에서는 NAIP (neuronal apoptosis inhibitory protein) 유전자의 결실 돌연변이로 Multiplex PCR로 확진한다.

 

사립체성 유전 질환 

    Leber's hereditary optic neuropathy (LHON) : 사립체는 세포질에 존재하는 세포내 소체로서, 수정시 정자는 세포질을 거의 전달하지 않으나 난자는 세포질이 전달되므로, 남자가 사립체 DNA (mtDNA) 돌연변이에 의한 유전병 환자나 보인자인 경우에는 그 질병이 자식에게 유전되지 않지만 돌연변이된 mtDNA를 갖는 여성은 자녀 모두에서 돌연변이된 mtDNA를 전달하게 된다. Leber씨 유전성 시신경병증 (LHON)은 사립체 DNA의 점돌연변이에 의한 유전병 중 가장 처음 발견된 질환으로서, 모계로 유전되며 주로 10대에서 30대 사이의 남자에서 급성 또는 아급성으로 양안의 심한 시력 감퇴를 초래하는 심각한 시신경질환입니다. LHON은 양안에서 발생한 원인불명의 시신경병증의 30-50%을 차지하며, LHON의 약 80-90%(일본인의 빈도)가 mtDNA nt.11778 G-A 돌연변이를 보유하고 있다. 그외 비교적 흔한 돌연변이로는 14484, 3460, 15257 부위의 점돌연변이가  있다.

     

    MELAS major mutation : MELAS (Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like Episodes)증후군에서 mtDNA는 16,569개의 염기로 이루어진 환상의 DNA로 22개의 tRNA, 2개의 rRNA, 13개의 사립체 효소단백을 코드하는 영역을 가진다. MELAS의 돌연변이로는 tRNA Leu (UUR) 코드영역내에 있는 3243번째 A-G 변이, 3271번째 T-C 변이가 발견되었습니다. MELAS 환자의 약 80%가 3243 변이를 가지고 있고, 10% 정도가 3271 변이이며, 그외 3252 변이가 알려져 있다.

     

    MERRF major mutation : "MERRF (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fiber) 증후군" 일종의 사립체성 근병증(mitochondrial myopathy)으로 1980년 Fukuhara 등이 처음 보고한 비교적 드문 질환으로, 임상적으로는 골격근뿐만 아니라 뇌 및 기타 여러 장기를 침범하여 전신적인 근무력, 운동실조, 외안근마비, 간대성 근경련(progressive myoclonus) , 간질, 치매 등의 특징이 있고, 조직 병리학적으로는 근육 생검상 modified Gomori trichrome 염색 에 의하여 "ragged-red fibers(RRF)"가 관찰되고, 전자현미경적으로는 사립체의 숫자나 크기 등의 변화를 볼 수 있다. 환자의 90% 이상에서 사립체 DNA중 tRNALys 유전자 8344번째 염기인 adenine(A)이 guanine(G)으로 치환된 돌연변이를 가지고, 그 외 8356 위치에서 thymine(T)이 cytosine(C)으로 치환된 돌연변이도 있어 정상 단백질 형성이 저해된다.